Новые виды наркотиков (синтетические наркотики и метилендиоксипировалерон)

 

1.3 Механизм действия

 

Исследователям потребовалось много времени, чтобы понять механизмы разнообразного воздействия марихуаны. В 1964 г. Рафаэл Мехулам (Raphael Mechoulam) из Еврейского университета в Иерусалиме установил, что соединением, ответственным за основное фармакологическое действие марихуаны, служит дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК). Перед исследователями встала задача идентифицировать рецепторы, связывающие ТГК.

 

Рис.1. Химическая структура эндогенных и экзогенных каннабиноидов

 

Рецепторы — это белки, расположенные на поверхности всех клеток организма (в том числе и нейронов), способны распознавать специфические молекулы, связывать их и вызывать соответствующие изменения в клетке. Одни рецепторы снабжены заполненными водой порами (каналами), по которым ионы химических веществ проникают внутрь клеток или выходят из них наружу, изменяя величину электрических потенциалов внутри и снаружи клетки.

Рецепторы другого типа лишены ионных канальцев, но сопряжены с особыми G-белками, активация которых вызывает в клетках сложные каскады сигнальных биохимических реакций, нередко приводящих к изменению проницаемости ионных каналов.

В 1988 г. исследователи из Университета в Сент-Луисе пометили радиоактивной меткой одно из химических производных ТГК. Они ввели его крысам и обнаружили, что оно взаимодействует с молекулярными структурами мозга, получившими название каннабиноидных рецепторов (CB1). (Позднее были открыты каннабиноидные рецепторы другого типа - СВ2, функционирующие за пределами головного и спинного мозга и связанные с иммунной системой.).

Вскоре было обнаружено, что СВ1 — одни из самых многочисленных рецепторов мозга, сопряженных с G-белком. Наиболее высокая их плотность выявлена в коре больших полушарий, гиппокампе, гипоталамусе, мозжечке. базальных ганглиях, мозговом стволе, спинном мозге и миндалине. Такое распределение СВ1 хорошо объясняет многообразие действия марихуаны. Психоактивное воздействие вещества связано с его влиянием на кору больших полушарий. За ухудшение памяти у курильщиков марихуаны отвечает гиппокамп (мозговая структура, участвующая в формировании следов памяти). Нарушение двигательных функций развивается в результате воздействия марихуаны на мозговые центры двигательного контроля. В стволе мозга и спинном мозге она вызывает облегчение боли (ствол мозга, кроме того, контролирует рвотный рефлекс). Гипоталамус участвует в регуляции аппетита, а миндалина — эмоциональных реакций. Таким образом, разнообразие воздействия марихуаны связано с ее влиянием на основные структуры мозга.

 

Рис. 2. Расположение каннабиноидных рецепторов в ЦНС

 

Исследования показали, что каннабиноидные рецепторы встречаются лишь на нейронах определенного типа (рис. 2.), причем их расположение носит весьма своеобразный характер. СВ1 сосредоточены на нейронах, высвобождающих гамма-амино-масляную кислоту (ГАМК) — главный тормозный нейротрансмиттер головного мозга (под влиянием ГАМК нервные клетки прекращают генерировать электрические импульсы). Особенно плотно СБ1 распределены около синапсов — области контакта двух нейронов. Такое расположение каннабиноидных рецепторов заставило исследователей предположить, что они участвуют в передаче нервных сигналов через ГАМК-синапсы.

В 1992 г., спустя 28 лет после идентификации ТГК, Мехулам показал, что головной мозг вырабатывает жирную кислоту, которая способна связываться с рецепторами СВ1 и имитировать действие марихуаны. Ученый назвал выявленное соединение анандамидом (от санскритского слова «ананда» — блаженство). Позднее был обнаружен еще один липид с такими же свойствами, 2-арахидоноил-глицерол (2-АГ), содержание которого в некоторых отделах головного мозга оказалось даже более высоким, чем анандамида. Эти два соединения и представляют собой главные эндогенные каннабиноиды головного мозга, или эндоканнабиноиды. Марихуана, обладая большим химическим сходством с эндоканнабиноидами, способна активировать каннабиноидные рецепторы мозга.

Обычные нейротрансмиттеры представляют собой растворимые в воде вещества, хранящиеся в крошечных пузырьках в тонких окончаниях аксона (пресинаптических терминалях). Когда нейрон генерирует импульс, посылая по аксону электрический сигнал к пресинаптическим терминалям, нейротрансмиттеры высвобождаются из пузырьков, диффундируют через узкое межклеточное пространство (синаптическую щель) и взаимодействуют с рецепторами на поверхности нейрона-реципиента (постсинаптического нейрона). Эндоканнабиноиды же представляют собой жиры, которые не накапливаются в синаптических пузырьках, а быстро синтезируются из компонентов клеточной мембраны. При повышении уровня кальция в нейроне или активации определенных рецепторов, сопряженных с G-белком, они высвобождаются наружу из всех частей клеток.

Необычные нейротрансмиттеры каннабиноиды в течение многих лет оставались для ученых неразрешимой загадкой: было совершенно непонятно, какие функции они выполняют. Ответ на вопрос был получен в начале 1990-х гг. довольно неожиданным образом. Когда Б. Элджер изучал пирамидные нейроны гиппокампа, он наблюдал необычное явление. После кратковременного увеличения концентрации кальция внутри клеток тормозные сигналы, поступающие к ним от других нейронов в виде ГАМК. почему-то ослабевали.

С аналогичным явлением столкнулись и исследователи из лаборатории физиологии головного мозга Университета Рене Декарта в Париже, изучая нейроны мозжечка. Столь необычное поведение нервных клеток наводило на мысль, что нейроны, получающие нервные сигналы, каким-то образом влияют на нейроны, посылающие сигналы. А ведь в начале 1990-х гг. нейрофизиологам было известно, что нервные сигналы в зрелом мозге передаются через синапсы только в одном направлении: от пресинаптического нейрона к постсинаптическому.

 

Рис. 2. Схема ретроградной передачи нервных сигналов

 

 

 

 

 

 

 

Новая сигнальная система

Исследователи, изучающие депрессию торможения, вызванную деполяризацией (depolarization induced suppression of inhinition, DSI) предположили, что для возникновения DSI из постсинаптического нейрона должен высвобождаться какой-то неизвестный посредник, который достигает пресинаптического нейрона, выделяющего ГАМК, и подавляет ее высвобождение.

Такая ретроградная передача нервных сигналов до сих пор отмечалась только в развивающейся нервной системе. Если она участвует и во взаимодействии зрелых нейронов, не исключено, что она играет важную роль во многих процессах, происходящих в головном мозге. Ретроградная сигнализация, например, может облегчать те формы нейронной переработки информации, осуществление которых с помощью обычной синаптической передачи представляется проблематичным или вообще невозможным. Становится ясно, какую важную роль для нейрофизиологии имело выяснение природы ретроградного сигнала. Но какие бы вещества ученые ни пробовали на роль его посредника, ни одно из них не оправдывало их ожиданий.

В 2001 г. было обнаружено, что всем критериям таинственного посредника отвечает один из эндоканнабиноидов (2-АГ). Исследователи выявили, что соединение, блокирующее каннабиноидные рецепторы на пресинаптической клетке, препятствует развитию DSI, и, наоборот, соединения, активирующие рецепторы СВ1, имитируют это явление. Вскоре было показано, что у мышей, лишенных каннабиноидных рецепторов, никогда не возникает и DSI. Специалисты пришли к выводу, что рецепторы на пресинаптических терминалях ГАМК-нейронов предназначены для обнаружения каннабиноидов, высвобождающихся из мембран соседних постсинаптических клеток, и последующего с ними взаимодействия.

В скором времени стало ясно, что DSI — важный компонент деятельности мозга. Преходящая депрессия-торможение усиливает длительную потенциацию, т.е. процесс усиления синапсов, благодаря которому происходит запоминание информации. Запоминание и передачу информации нередко опосредуют небольшие группы нейронов, а не крупные нейронные популяции, и эндоканнабиноиды как нельзя лучше подходят для воздействия на небольшие ансамбли нервных клеток. Будучи жирорастворимыми соединениями, они не могут диффундировать в водной среде на какое-либо значительное расстояние, а эффективные механизмы поглощения и разрушения ограничивают их активность коротким интервалом времени. Таким образом, DSI представляет собой кратковременное локальное явление, позволяющее отдельным нейронам ненадолго отсоединяться от своих соседей и кодировать поступающую к ним информацию.

Последние открытия проливают свет на связь между нейрональным воздействием эндоканнабиноидов и их поведенческим и физиологическим действиями. Исследователи, изучающие физиологические механизмы тревоги, обычно вырабатывают у грызунов условно-рефлекторную связь между каким-нибудь раздражителем (сигналом) и фактором, вызывающим у животных страх. Во время такой процедуры нередко используется звук в сочетании с непродолжительным раздражением лапок грызуна слабым электрическим током. Через некоторое время, услышав звук, животное замирает в ожидании электрического удара. Если же звук раз за разом не сопровождается электроболевым раздражением, оно перестает его бояться: выработанный условный рефлекс угасает. Было установлено, что мыши, в мозге которых отсутствовали СВ1, быстро научились бояться звука, чреватого болевым раздражением лап, но в отличие от животных с интактными СВ1 не могли освободиться от страха, когда звук переставал сочетаться с болью.

Результаты подобных исследований показывают, что эндоканнабиноиды играют важную роль в устранении отрицательных эмоций и боли, связанных с прошлым опытом. Не исключено, что аномально низкое количество каннабиноидных рецепторов или недостаточное высвобождение эндогенных каннабиноидов в головном мозге связаны с синдромом посттравматического стресса, фобиями и некоторыми формами хронической боли. Предположение подтверждается тем, что некоторые люди курят марихуану, чтобы снять тревогу. Кроме того, вполне вероятно, что синтетические аналоги эндоканнабиноидов могли бы помочь людям освобождаться от неприятных воспоминаний, когда сигналы, которые они привыкли ассоциировать с болью и опасностью, приобретают в реальной жизни совершенно иное значение.

 

1.4. Способы применения

 

Продукты, содержащие синтетические каннабиноиды, впервые появились примерно в 2004 году. Их добавляли к растительному материалу, например, измельченным или нарезанным на полоски листьям, путем пропитки или распыления раствора одного или нескольких синтетических каннабиноидов в органическом растворителе, который затем испарялся. В некоторых случаях использовались синтетические каннабиноиды в твердом виде (кристаллический порошок), что приводило к неоднородному распределению активного соединения в растительном материале. В редких случаях такие продукты напоминали гашиш по цвету и структуре. Применяют их так же, как гашиш, т.е. смешивают с табаком в сигарете или курят в чистом виде с помощью трубки.

Помимо курения, согласно отдельным сообщениям, практикуется также пероральное потребление таких травяных продуктов, содержащих синтетические каннабиноиды, с пищей или в виде чая. О сколь-либо распространенной практике потребления каким-либо иным способом, например, путем внутривенных инъекций или вдыхания, не сообщалось.

 

1.5. Клинические проявления

 

На ежегодном конгрессе Американской академии психиатрии зависимых состояний(American Academy of Addiction Psychiatry) были представлены данные о последствиях употребления синтетических каннабиноидов, или спайсов. Прежде всего, эти вещества способны вызывать симптомы, сходные с проявлениями шизофрении.

В одной из работ, описывающих серию случаев, наблюдавшихся в Больничном центре Метрополитен (Metropolitan Hospital Center) в Нью-Йорке с сентября 2012 по февраль 2013, были изучены сведения о 50 больных, поступивших в состоянии интоксикации после употребления синтетических каннабиноидов. Почти у всех из них наблюдалось выраженное возбуждение, нарушения мышления, параноидальный бред и агрессивное поведение. Были также распространены следующие симптомы: суицидальные мысли (30%), тревожность (28%), депрессия (20%) и кататония (0,05%). Верификация употребления проводилась по сообщению больного или члена семьи, так как объективные тесты на синтетические каннабиноиды недоступны. В отсутствие стандартных протоколов проводилось симптоматическое лечение антипсихотиками и бензодиазепинами, требовалась краткосрочная госпитализация до стабилизации состояния.

Помимо психоактивных эффектов синтетические каннабиноиды вызывают тахикардию, тахиаритмии, инфаркты миокарда даже у молодых людей, боль за грудиной, тошноту, рвоту. Описаны случаи повреждений почек, эпилептических припадков и летальных исходов.

По данным другого представленного исследования из 287 человек, обратившихся в Психиатрический институт штата Нью-Йорк за помощью в преодолении зависимости, 75 сообщили об употреблении синтетических каннабиноидов. Для всех пациентов была характерна редкая частота употребления веществ (от двух до 20 раз в год). Ученые предполагают, что в настоящее время острые последствия интоксикации могут представлять большую опасность, чем токсическое действие при продолжительном применении.

Е. Ройзман в «Памятке для родителей» отмечает, что действие наркотика может длиться от 20 минут до нескольких часов и сопровождается кашлем (обжигает слизистую), сухостью во рту, мутными, либо покрасневшими белками глаз, нарушениями координации, дефектами речи (заторможенность, эффект вытянутой магнитофонной пленки), заторможенностью мышления. Также характерны: бледность, учащенный пульс, приступы смеха. В связи с тем, что дозу не просчитать (разные - продавцы, составы, формулы, концентрация) возможны передозировки, которые сопровождаются тошнотой, рвотой, головокружением, сильной бледностью, до потери сознания, и могут привести к смерти.

После употребления, в течение нескольких дней и дольше: упадок общего физического состояния; расконцентрация внимания; апатия (особенно к работе и учебе); нарушение сна; перепады настроения.