Рассеянный склероз

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз — хроническое  прогрессирующее заболевание нервной  системы. Оно возникает в молодом  и среднем возрасте (15 — 40 лет). Особенностью болезни является одновременное  поражение нескольких различных  отделов нервной системы, что  приводит к появлению у больных  разнообразной неврологической  симптоматики. Ещё одна особенность  заболевания — ремиттирующее течение. Это означает чередование периодов ухудшения (обострения) и улучшения (ремиссии). Морфологической основой болезни является образование очагов разрушения миелина (димиелинизация) белого вещества головного и спинного мозга. Эти очаги называются бляшками рассеянного склероза. Размеры бляшек, как правило, небольшие — от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, но при прогрессировании заболевания возможно образование крупных сливных бляшек. У одного и того же больного специальными методами исследования можно выявить бляшки различной степени активности: свежие и старые бляшки.

Эпидемиология

Рассеянный склероз — довольно распространенное заболевание. В мире насчитывается около 2 млн больных рассеянным склерозом, в России — около 150 тыс.

Распространение рассеянного склероза неодинаково в различных регионах. До недавнего времени было принято выделять три зоны, различающиеся по степени заболеваемости рассеянным склерозом (G. Kurtzke, 1964, 1980, 1993).

Зона высокого риска возникновения  заболевания: более 30 случаев рассеянного  склероза на 100 тыс. населения. К этой зоне относятся регионы, расположенные  выше 30-й параллели на всех континентах. Зона среднего риска — от 5 до 29 случаев  на 100 тыс. населения, и зона низкого  риска — менее 5 случаев на 100 тыс. населения.

Исходя из этого, в ряде регионов России заболеваемость рассеянным склерозом  довольно высокая и находится  в пределах 20 — 40 случаев на 100 тыс. населения. В крупных промышленных районах и городах она выше.

По результатам изучения эпидемиологии  рассеянного склероза в последние  годы получены новые интересные факты. Например, ежегодно наблюдается увеличение числа больных рассеянным склерозом  за счет истинного роста заболеваемости, а также за счет повышения качества диагностики и расширения возможностей терапии. Улучшение качества жизни  и медико-социальной адаптации привело  к увеличению продолжительности  жизни больных, что также обусловливает  рост показателей распространенности рассеянного склероза.

Известно, что риск развития рассеянного  склероза связан с местом проживания, принадлежностью к определенной расе, этнической группе.

В большей степени болезнь распространена среди лиц белого населения Земли. Рассеянный склероз редко встречается  в Японии, Корее, Китае: от 2 до 6 случаев  на 100 тыс. населения (Y.Kuroiva, L.Kurland, 1982; A.Sadovnick, G.Ebers, 1993).

Применение новых подходов при  изучении эпидемиологии рассеянного  склероза привело к изменению  привычных классических понятий  о распространенности заболевания. Значительно возросли показатели в  зонах высокого, среднего и низкого  риска, сглаживаются границы этих зон,

появились данные о существенных различиях  эпидемиологических показателей в  близко расположенных регионах или  в пределах одного региона. Хотя остается тенденция, выражающаяся понятием «градиент  широты»: распространение заболевания  увеличивается с юга на север.

Статистический анализ показал, что  чаще рассеянным склерозом болеют женщины. У женщин заболевание начинается в среднем на 1 — 2 года раньше, а  у мужчин преобладает неблагоприятная  прогрессирующая форма течения  заболевания.

Этиология и патогенез

Причина возникновения рассеянного  склероза точно не выяснена. На сегодняшний  день наиболее общепринятым является мнение, что рассеянный склероз может  возникнуть в результате случайного сочетания у данного человека ряда неблагоприятных внешних и  внутренних факторов. К неблагоприятным  внешним факторам относятся частые вирусные и бактериальные инфекции; влияние токсических веществ  и радиация; особенности питания; геоэкологическое место проживания, особенно велико его влияние на организм детей; травмы; частые стрессовые ситуации. Генетическая предрасположенность к рассеянному склерозу, вероятно, связана с сочетанием у данного индивидуума нескольких генов, обусловливающих нарушения прежде всего в системе иммунорегуляции.

У каждого человека в регуляции  иммунного ответа принимает участие  одновременно несколько генов. При  этом количество взаимодействующих  генов может быть большим. Гены, связанные  с функционированием иммунной системы, расположены на разных хромосомах. Например, на 6-й хромосоме локализуются локусы генов I и II класса главного комплекса  гистосовместимости, гены фактора некроза опухолей, комплемента, транспортных белков, цитохрома 450, гены миелинолигодендроцитарного гликопротеина (МОГ). На 7-й хромосоме — гены b-цепи Т-клеточного рецептора; на 14-й хромосоме — гены a-цепи Т-клеточного рецептора, гены константных и вариабельных цепей иммуноглобулинов. На 2-й хромосоме — гены рецептора интерлейкина 1, на 18-й — гены основного белка миелина.

Для обозначения локусов генов  используется специальная номенклатура, унифицированная Всемирной организацией здравоохранения (I.Bodmer и соавт., 1989). По этой номенклатуре лоскуты генов обозначаются латинскими буквами. Наиболее изученной при аутоиммунных заболеваниях является MLA — система (человеческие лейкоцитарные антигены), а именно — три локуса A, B, C I класса и целый ряд локусов генов II класса, объединенных в области: DR, DQ и DP.

Отмечаются некоторые различия в сочетании частоты экспрессии генов MLA-системы I и II класса в зависимости  от этнической принадлежности больных. Например, в США установлена повышенная связь возникновения рассеянного  склероза с наличием у больных  антигенов B7, DR2, в Центральной России — с локусами А3 и В7, в Сибири — А1, А9, В7.

У европейских народов при рассеянном склерозе наиболее часто определяется гаплотип DR2 (DW2) DRB1*1501 — DQA1*0102 — DQB1*0602 MLA-системы II класса.В то же время имеются сообщения об отсутствии у больных рассеянным склерозом локусов, выявляемых у здоровых людей, так называемых протективных локусов. Установлено также присутствие и различное сочетание тех или иных генетических маркеров, что может предопределять не только возможность возникновения заболевания, но и отражаться на особенностях патогенеза, иммунорегуляции у больных рассеянным склерозом типа клинического течения болезни. Например, наличие маркеров DR3 и ФНО a 9 связано с неблагоприятным течением рассеянного склероза, ФНО a 7 — с клинически более мягким проявлением заболевания.

Исследованиями последних лет  подтверждено обязательное участие  иммунной системы — первичное  или вторичное — в патогенезе рассеянного склероза. Нарушения  в иммунной системе, как уже упоминалось, связаны с особенностями набора генов, контролирующих иммунный ответ. У больных рассеянным склерозом  разных национальностей и этнических групп это генетическое своеобразие  может обусловливать особенности  дебюта заболевания, клинических форм типа лечения, длительности и исхода заболевания.

Для того, чтобы понимать патогенез  рассеянного склероза, а также  целесообразность и смысл назначения иммуномоделирующих препаратов, необходимо понимать некоторые положения о строении и функционировании иммунной системы.

Иммунная система организма  человека и животных служит для защиты от проникновения и влияния внешних  или образующихся в самом организме  чужеродных структур, называемых антигенами. Конечной функцией иммунной системы  является нейтрализация или удаление антигенов посредством целого ряда сложных иммунологических реакций, включающих такие этапы, как специфическое  своевременное распознавание антигена, выработка в ответ специальных  белковых молекул, называемых иммуноглобулинами  или антителами, взаимодействие этих антител с антигеном и удаление его из организма.

Иммунный ответ может быть немедленным  или отсроченным на определенный период времени, необходимый для  выработки и накопления антител.

Иммунная система представляет собой сложную систему, объединяющую так называемые первичные лимфоидные органы — костный мозг и тимус (вилочковая железа)- и множество  вторичных лимфоидных органов.

В костном мозге происходит созревание лимфоцитов, превращение недифференцированных стволовых клеток в В-лимфоциты. Тимус представляет собой орган, обеспечивающий специфическую дифференциацию.

К периферическим лимфоидным органам  относятся лимфатические узлы, пейеровы бляшки кишечника, белая пульпа селезенки и клетки крови — лимфоциты, макрофаги, а также специализированные клетки, сходные с макрофагами и расположенные в ряде других внутренних органов. В периферических или вторичных органах иммунной системы происходит антигенспецифическая стимуляция и активация лимфоцитов. Активированные иммунокомпонентные клетки — лимфоциты проникают в место нахождения антигена, они выделяют ряд растворимых веществ, называемых цитокинами, лимфокинами или монокинами, посредством влияния которых на антиген и другие клетки иммунной системы запускается целый каскад сложных иммунных реакций, направленных на инактивацию или разрушение антигена. Когда отпадает необходимость разрушения антигена, включается другая регуляторная система, активирующая механизмы прекращения иммунной реакции.

Но в иммунологическом анализе  крови больного должно быть отражено содержание и процентное соотношение  иммунокомпетентных клеток и их субпопуляций. Анализ должен оцениваться клиническим иммунологом.

Важное значение в аутоиммунных реакциях имеют медиаторы иммунного  ответа или цитокины. Эти вещества вырабатываются иммунокомпетентными клетками в процессе иммунного ответа. К ним относятся интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухолей альфа (ФНО-a), интерфероны: a, b, g, трофические ростовые факторы (ТРФ) и другие. В настоящее время в повседневной медицинской практике исследование этих показателей используется мало, в основном определение продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками является предметом научных исследований. Считается, что повышение продукции таких цитокинов, как ФНО-a, интерферон, ИЛ-1, 2 и 6 является признаком активации патологического процесса при рассеянном склерозе. А интерлейкины ИЛ-4, 10 ТРФ являются протективными цитокинами.

Наибольшее распространение получила аутоиммунная теория возникновения  рассеянного склероза. Несомненно, в развернутой стадии болезни  аутоиммунные реакции играют ведущую  роль. Однако до сих пор нет ответа на вопрос: первичны или вторичны эти  реакции. Если воспаление в ткани  мозга и демиелинизация являются следствием иммунологической реакции на антигены мозга, можно говорить о первичном аутоиммунном заболевании, аналогичном ревматизму, ревматоидному артриту и др.

В том случае, когда сенсибилизация иммунокомпетентных клеток к антигенам мозга происходит в результате воспаления и разрушения миелина, проникновения через поврежденный гематоэнцефалический барьер в кровь мозговых антигенов и последующего развития всего комплекса иммунопатологических реакций, говорят о вторичности аутоиммунного компонента в патогенезе рассеянного склероза.

На сегодняшний день пока нельзя считать рассеянный склероз полностью  первичным аутоиммунным заболеванием. Но тем не менее, учитывая ведущую  роль иммунологических нарушений, лечение  этого заболевания в первую очередь  основывается на коррекции иммунных нарушений.

Коротко суммируя многочисленные работы творческих коллективов разных стран, посвященных изучению патогенеза рассеянного  склероза, можно сказать следующее: возникновение рассеянного склероза связано со случайным индивидуальным сочетанием неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов риска. К эндогенным факторам прежде всего следует отнести  комплекс локусов генов HLA II класса и, возможно, генов, кодирующих ФНО-a, обусловливающих генетическую несостоятельность иммунорегуляции. Среди внешних факторов могут иметь значение: зона проживания в детском возрасте, особенности питания, частота вирусных и бактериальных инфекций и др. Следует подчеркнуть, что ни один взятый изолированно фактор не может иметь значение в возникновении рассеянного склероза, только определенное сочетание ряда факторов. В организме, имеющем генетически обусловленную несостоятельность регуляторных систем иммунитета, происходит активация иммунной системы одним из неспецифических провоцирующих факторов, например, вирусной инфекцией, травмой, стрессовой ситуацией. При этом антиген-стимулированные макрофаги и активированные Т-хелперы фиксируются на клетках эндотелия гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Цитокины, выделяемые фиксированными клетками, экспрессируют на поверхности ГЭБ антигены основного комплекса гистосовместимости I и II класса (для представления антигена), а также молекулы клеточной адгезии.

Патоморфология

Известно, что ГЭБ здоровых людей  непроницаем для клеток крови. У  больных рассеянным склерозом это  реакция изменена. Проницаемость  ГЭБ увеличивается, происходит миграция активированных Т-лимфоцитов в паренхиму  мозга, повышение уровня провоспалительных цитокинов — g-интерферона, ФНО-a, ИЛ-1 и других; активируются В-лимфоциты, которые начинают синтезировать противомиелиновые антитела, и таким образом формируется очаг воспалительной демиелинизации. Компенсация воспаления достигается за счет выработки таких цитокинов, как ИЛ4, ИЛ10, ИЛ6, ТРФ.

Итогом описанной иммунопатологической реакции является очаг хронической  воспалительной демиелинизации — бляшка рассеянного склероза. При рассеянном склерозе морфологические изменения могут регистрироваться не только непосредственно в очагах демиелинизации, но и в нормальном миелине на клеточно-молекулярном уровне. В зависимости от степени зрелости и времени возникновения у одного и того же больного можно выделить несколько типов бляшек: острые (активные новые очаги демиелинизации), старые (хронические, неактивные очаги) и старые хронические очаги с признаками активации, как правило, по периферии бляшки (W. Maethews и соавт., 1991), что можно расценить как продолжение роста бляшки. Некоторые авторы выделяют так называемые тени бляшек — зоны патологического утончения миелина. Предполагается, что это участки, где происходит ремиелинизация (H. Lassmann и соавт., 1991—1994).