Роль соматических мутаций в происхождении онкологических заболеваний

Ежедневно в человеческом организме возникают сотни тысяч  мутантных клеток. Их постоянно отслеживают  и уничтожают две системы контроля: система клеточного генетического самоконтроля, о которой шла речь выше, и система неспецифического противоопухолевого иммунитета.

Система противоопухолевого иммунитета распознает мутантные клетки по наличию на их поверхности постороннего, не свойственного данному организму антигена или по отсутствию одного из абсолютно необходимых. К первым относятся так называемые опухоле-ассоциированные и вирусные антигены, а ко вторым — антигены главного комплекса гистосовместимости I класса, несущие информацию: «Я — свой». Если эти антигены не представлены на клетке, ей немедленно делает «смертельную инъекцию» клетка-киллер, которая осуществляет иммунологический надзор. Она формирует в стенке клетки-мишени канал, через который впрыскивает ферменты-гранзимы. Гранзимы «включают» проферменты класса каспаз — это основные исполнители программы клеточной гибели.

Исполнительный механизм системы противоопухолевого иммунитета сопряжен с механизмом обеспечения  генетического самоконтроля. Это  означает, что клетка, которая в  результате мутации станет невосприимчива к действию одной системы контроля, будет неуязвима и для другой. Потомки такой клетки унаследуют приобретенный признак и положат начало формированию мутантного клона — способность ускользать от системы генетического самоконтроля позволит и в дальнейшем избегать гибели при тиражировании вновь появившихся мутаций. Эти клетки еще нельзя назвать опухоле-трансформированными, поскольку они пока не приобрели всех необходимых для этого генетических дефектов, но начало положено: мутаторный фенотип открыл простор для дальнейшего накопления мутаций.

Поскольку процесс мутагенеза носит случайный характер, в каждой клетке мутантного клона возникнет  индивидуальный набор мутаций, и  происходит клональное расщепление  популяции. Появление новых мутаций  отразится на фенотипе потомков — они будут постепенно утрачивать родительские черты, но приобретать новые свойства, в том числе те, которые присущи опухолевым клеткам. Наиважнейшее из них — способность к неограниченному числу делений, или репродуктивное бессмертие. Без этой способности все прочие приобретенные «опухолевые» свойства не будут представлять опасности: совершив положенное число удвоений, клетки необратимо утратят способность к делению — рост опухоли остановится, за тем последует ее постепенное саморазрушение. Если же клетка достигнет репродуктивного бессмертия, приобретение прочих опухолевых черт — только вопрос времени.

3. Доброкачественные и злокачественные опухоли.

Достаточно условно  все раковые опухоли подразделяются на доброкачественные и злокачественны. Раковые клетки не подчиняются контрольным механизмам, регулирующим жизнедеятельность нормальных клеток.

Если разрастание опухоли  ограничивается местом ее возникновения, то она доброкачественная. Доброкачественные опухоли развиваются медленно, и образующие их клетки располагаются компактно. К доброкачественным опухолям относятся миомы, липомы, эпителиомы, аденомы (окончание - ома обозначает «опухоль», а корень слова часто происходит от названия ткани, из которой возникли опухолевые клетки), папилломы, полипы, пигментные невусы — «висячие родинки», бородавки и многие другие. Доброкачественные опухоли, как правило, не представляют угрозы жизни больного, поскольку носят локальный характер. Исключение составляют опухоли мозга, которые в силу жестко ограниченного пространства черепной коробки могут механически сдавливать соседние участки мозга и кровеносных сосудов, вызывая парезы, параличи и даже гибель больного.

Если рост опухоли  не ограничен собственной тканью и органом, а оторвавшиеся от основного  узла атипичные клетки мигрируют в соседние и отдаленные органы, вызывая появление там вторичных опухолевых узлов (метастазов), то такая опухоль злокачественна.

Помимо способности  образовывать метастазы, то есть существовать вне привычного клеточного окружения, для раковых клеток характерно неуправляемое деление, причем делиться они могут неограниченное количество раз, не обнаруживая при этом признаков старения, и в значительной мере утрачивают способность к программированной клеточной гибели. Именно совокупность всех этих признаков и отличает раковую клетку от нормальной.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Онкологические заболевания.
1. Генетика онкологических заболеваний.

Онкологические заболевания  – это процессы, связанные с  развитием раковых опухолей в  различных тканях. Обычно раковые опухоли развиваются в тех тканях, в которых клетки интенсивно делятся. Известно около 200 типов раковых опухолей, из них наиболее часты встречающиеся: раки легких, молочной железы, толстой кишки, простаты и матки. Смертность от рака составляет 20% смертности в развитых странах.

Раковые опухоли –  это скопления интенсивно делящихся  клеток. Процесс развития раковой  опухоли называется канцерогенез. Начинается канцерогенез с нарушений клеточного цикла одной-единственной клетки, которая  начинает интенсивно делиться (пролиферировать). К моменту обнаружения раковой опухоли путем рентгеноскопии в ее состав входит около 10 миллионов клеток (диаметр опухоли ~ 1 мм), к моменту обнаружения путем пальпирования ~ миллиард клеток (диаметр опухоли ~ 10 мм), при достижении опухолью размера 10 см (~ триллиард клеток) наступает летальный исход.

Рак- это генетическая болезнь, так как всегда подразумевает  изменение  ДНК, но он всегда приобретается  соматическими клетками в процессе жизни индивидуума и не переходит  следующему поколению. Рак возникает из-за мутаций в генах, контролирующих рост и размножение клеток. Одной мутации в одном гене недостаточно, чтобы вызвать рак, поскольку у человека в процессе эволюции  была выработана сложная регуляторная система контроля клеточного деления. Рак- это многостадийная болезнь, когда по мере накопления мутаций неопластические клетки постепенно становятся всё более аномальными и агрессивными. Спорадический (случайный) рак возникает тогда, когда такие мутации накапливаются в соматических клетках de novo, но предрасположенность к раку может быть унаследована, если на момент оплодотворения одна или более мутаций уже присутствуют. Несмотря на то, что некоторые типы рака человека имеют сильную тенденцию поражать семьи, тем не менее сами опухоли не передаются от родителей потомкам. Большинство форм рака вызываются сложным взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды, которые либо непосредственно стимулируют пролиферацию клеток, либо увеличивают вероятность возникновения мутаций в соответствующих генах.

Молекулярные механизмы, которые определяют рост и деление  клетки, очень сложные, и они могут  нарушаться различными способами. В  некоторых случаях достаточно мутации  в одном гене, чтобы разрегулировать  рост клетки; в других случаях могут потребоваться две мутации. Однако исследования показывают, что вероятность образования рака у человека повышается с возрастом, причём с такой интенсивностью, которая подразумевает необходимость возникновения от четырёх до шести мутаций. Только при таком условии может образоваться злокачественная раковая клетка, способная расти и размножаться и распространяться в другие участки тела. Раковые клетки должны преобрести мутации со значительно большей скоростью, нежели нормальные клетки. Уже давно известно, что генетическая нестабильность - одна из отличительных особенностей раковых клеток.

2. Стадии развития рака.

Развитие опухоли часто описывается в терминах стадий, обозначаемых такими словами, как инициация, продвижение(стимулирование или промотирование) и прогрессия. Инициация относится к первому мутационному событию или событиям, которые придают клетке импульс к неограниченному росту и размножению. В зависимости от типа клетки, в которой такое происходит, инициирующая мутация может экспрессироваться незамедлительно или после латентного периода длительно- в несколько месяцев или даже несколько лет. В последнем случае для экспрессии начальной онкогенной мутации может потребоваться «содействие» (промотирование), т.е. получение мутагенного сигнала. Такие сигналы могут либо возникнуть в силу естественных причин, таких, как гибель прилежащих клеток, либо иметь искусственное происхождение, как, например некоторые органические соединения, способные ускорять рост.

Приобретение инвазивности, которая позволяет опухоли врастать в окружающую нормальную ткань и в конечном счёте влиять на нормальную функцию в этой области, требует дополнительных мутаций. Разрастание опухоли до размеров, намного превышающих несколько миллиметров, независимо от наличия или отсутствия инвазивности, зависит ещё и от ангиогенеза, который должен снабжать опухоль кровью. Конечной стадией в прогрессии опухоли является, метастазирование, заключающееся в том, что клетки исходной опухоли мигрируют в новые места и образуют там вторичные опухоли. Метастазы могут образовываться в тканях, отличных от той ткани, в которой возникла первичная опухоль.

Прогрессия опухоли  является многоступенчатым процессом, и до того как она станет полноценным  метастазирующим раком, ей необходимо накопить ещё несколько соматических мутаций. Необходимость в мутациях может различаться в опухолях, возникающих в клетках разных типов. Большинство первичных опухолей никогда не смогут стать инвазивными или метастазирующими, но те опухолевые клетки, которые приобрели способность вторгаться в соседние ткани и образовывать колонии на удалении от первичной опухоли, совсем не обязательно будут её клонами вследствие появления в них более поздних мутаций. Это может сильно усложнить противоопухолевую терапию.

3. Причины онкологических заболеваний.

Раковые заболевания  вызывают самые разнообразные факторы  – канцерогены. С помощью близнецового метода показано, что в развитии раковых заболеваний человека значение внешних факторов исключительно  велико.

Канцерогены делятся  на:

-физические(ионизирующее излучение, ультрафиолет, температурные и механические воздействия); при облучении покровов организма развивается рак кожи, при общем облучении – лейкозы, опухоли костей, рак щитовидной железы, при вдыхании радиоактивной пыли – рак легких;

-химические(разнообразные органические вещества: от четырёххлористого углерода до сложных полициклических и гетероциклических соединений);например, смолы табачного дыма провоцируют рак легких;

-биологические(вирусы и их производные-провирусы); считается, что вирусы могут провоцировать раковые заболевания у человека (например, вирус гепатита – рак печени), однако это положение не доказано.

Заметим, что часто  канцерогенами являются известные  мутагены.

В то же время, рак – это генетическое заболевание. Злокачественность, т.е. способность одной или многих клеток приводить к развитию опухолей и метастазированию, передается в ряду соматических клеток. Известны случаи семейных раков (опухоли желудка, молочной железы, легких, матки и т. д.). Однако по наследству передается не сам рак, а лишь предрасположенности к раковым заболеваниям. В некоторых популяциях частота отдельных раковых заболеваний значительно ниже средней (в окрестностях Бомбея в 200 раз реже встречается рак кожи, в Нигерии – в 300 раз реже рак пищевода, в Англии – в 100 раз реже рак печени). К эндогенным генетическим факторам канцерогенеза относятся  мобильные элементы генома: эндогенные провирусы, транспозоны и ретротранспозоны.

Генетические причины раковых  заболеваний могут быть самыми различными, поэтому существует несколько генетических теорий рака.

В начале XX в. Бовери предложил, что рак обусловлен нарушениями  в ядре клетки. Вскоре Де Фриз обосновал  мутационную теорию рака, в которой  подчеркивалась роль генных и хромосомных  соматических мутаций в этиологии рака. В середине XX в. российский вирусолог Л. А. Зильбер сформулировал вирусогенетическую теорию, согласно которой генетический материал онкогенных вирусов встраивается в хромосому клетки. Такое изменение генома, точнее отдельных, немногих локусов, нарушает биохимический механизм клеток, они приобретают автономность и начинают усиленно делиться.

В 1980-1990-е гг. мутационная  и вирусогенетическая теории развития опухолей были объединены. Согласно синтетической генетической теории причиной рака являются самые разнообразные повреждения в генах, отвечающих за деление и дифференцировку клеток. Выявлено три группы таких генов.

• 1 группа – онкогены. В состав генома входят гены, активирующие деление клеток на ранних этапах эмбриогенеза – протоонкогены. У сформировавшегося организма эти гены находятся в функционально неактивном состоянии либо очень слабоактивны. Однако под воздействием внешних факторов (канцерогенов) или спонтанной перестройки структуры регулирующих участков ДНК (например, за счет инсерционного мутагенеза – вставки мобильных генетических элементов) экспрессия этих генов резко усиливается, и протоонкогены превращаются в онкогены. Протоонкогены кодируют белки, функция которых в организме заключается в стимуляции роста и пролиферации клеток. В нормальных условиях эти гены экспрессируются  только в быстро делящихся клетках, причём необходимо, чтобы белки(продукты этих генов) были активированы внешними сигналами стимуляции роста. Если мутации вызывают суперэкспрессию таких генов или повышенную активность соответствующих белковых продуктов, то может происходить неконтролируемая пролиферация. Мутантные версии протоонкогенов, которые увеличивают риск заболевания раком, называются просто онкогенами. Необходимо присутствие только одной копии, поскольку действия онкогенов доминантны.
• 2 группа – гены-супрессоры клеточных делений. В норме эти гены нормально функционируют, и их продукты ограничивают число клеточных делений. Однако под влиянием перечисленных факторов гены-супрессоры выключаются, и клетки начинают неограниченно делиться.  Гены опухолевых супрессоров кодируют белки, функция которых в организме - подавлять рост и пролиферацию клеток. Эти гены могут замедлять цикл деления клеток или они могут обладать другими функциями, такими как стимуляция клеточной дифференциации или программируемой смерти клеток. В случае нарушения одной из этих функций возникает избыток размножающихся клеток. Для возникновения большинства форм рака обе копии гена опухолевого супрессора должны быть инактивированы. Первые доказательства существования генов, которые способны подавлять неограниченный рост раковых клеток человека с нормальными клетками мыши.