Роль соматических мутаций в происхождении онкологических заболеваний

Наиболее хорошо известным  примером гена-супрессора опухолей является ген ретинобластомы RB1, который играет важную роль в регуляции клеточного цикла. Ретинобластома давно известна как редкая форма наследственного рака, которая встречается у одного ребёнка на каждые 20 000 детей. Опухоль в одном или в обоих глазах развивается в сетчатке в течении нескольких первых лет жизни и в отсутствии лечения распространяется по оптическому тракту в мозг и становится смертельной. В настоящее время рано обнаруженную опухоль удаётся удалить или разрушить лазером и достичь полного излечения. Существуют две формы ретинобластомы: наследственная (семейная) и спорадическая(ненаследственная). Последняя составляет более половины от общего числа случаев. При наследственной форме болезнь передаётся из поколения к поколению по аутосомно-доминантному типу примерно с 99%-й пенентрантностью.

Согласно «двухударной»  гипотезе Кнудсона  наследственная  ретинобластома возникает у тех  индивидуумов, которые получили одну копию мутантного гена RB1 с родительской половой клеткой. Вторая мутация происходит в одном или более ретинобластах в раннем детстве, когда сетчатка ещё формируется. Индивидуумы со спорадической ретинобластомой должны обрести две раздельные соматические мутации в ретинобласте или его предшественниках. Эта основополагающая концепция применима ко всем видам рака, пусковым событием для которых является потеря функции гена-супрессора опухоли.

• 3 группа – гены, контролирующие упорядоченность структуры ДНК, например, гены репарации ДНК. Нарушения их функциональной активности приводит к повреждениям регуляторных последовательностей.

Продукты протоонкогенов в нормальной клетке выполняют целый  ряд функций. Например, они могут  быть факторами роста, рецепторами, компонентами внутриклеточных сигнальных путей, факторами транскрипции или регуляторными белками, которые способствуют  протеканию процессов клеточного цикла. Превращение протоонкогена в онкоген, вызывающий развитие рака, может происходить четырьмя различными путями. Все четыре механизма включают приобретение функции.  В случае генов опухолевых супрессоров, которые способствуют предотвращению клеточной пролиферации, напротив, к раку ведёт утрата функции. Это может быть вызвано делецией всего гена или точковой мутацией.

Немногие виды рака являются следствием вирусной инфекции. Например, вирус гепатита В может вызывать карциному печени; вирус папилломы  человека(ВПЧ) может вызывать рак  шейки матки; вирус Эпстайна-Барр может вызывать лимфому Беркитта; а Т- клеточный лимфотропный вирус І-го типа может вызывать Т- клеточные лимфомы взрослых.

Принципиальные различия между раком и другими генетическими  болезнями:

-рак вызывается по  большей части соматическими  мутациями . Каждый индивидуальный  случай рака происходит в результате накопления нескольких мутаций. Клетки нашего организма распределены по категориям, типам, которые определенно отличаются друг от друга. Таких категорий около 200, это дифференцированные клетки ;

- рак представляет  собой болезнь делящихся клеток. Считается, что большинство видов рака происходит из трансформированных стволовых недодифференцированных клеток, обладающих способностью к пролиферации.

3.4. Наследуется ли рак?

Известно, что носителем  наследственной информации в клетках  живых организмов, в том числе человека, является ДНК, в которой заложены гены, ответственные за все признаки, характеризующие данного индивида: цвет глаз, волос, форму носа, процессы обмена веществ, иммунный ответ и др. Есть также гены, которые контролируют рост и размножение клеток. Мысль о том, что генетический аппарат клетки может играть роль в возникновении опухоли, высказывалась еще в начале 20 века. Успешное развитие генетики, в частности молекулярной генетики, доказало правоту этой гипотезы. В настоящее время открыто уже более двух десятков генов, мутации в которых могут приводить к опухолевому перерождению нормальной клетки человека.

В генетическом аппарате человека имеются эффективные механизмы, которые препятствуют делению изменённых клеток или восстанавливают поврежденную ДНК. Но, к сожалению, этот механизм природной защиты может дать сбой. Тогда изменённая клетка приобретает свойство неконтролируемого деления, «не слушается» сигналов, поступающих из здоровых тканей, результатом чего может стать появление опухоли.

Хорошо известно, что  в нашем организме имеется  два типа клеток: 1) соматические, формирующие  различные ткани и органы и 2) половые  клетки.

Мутации в соматических клетках воспроизводятся только при их делении и потомкам не передаются. Но если мутация гена возникает в половой клетке одного из родителей, то она будет передаваться из поколения в поколение. Такой человек будет носителем мутантного гена, но это вовсе не означает, что он обязательно заболеет раком. Это только создает предрасположенность к заболеванию. Чтобы возникла опухоль у носителя наследственной мутации нужно еще её «разбудить». И в этом может сыграть роль опять-таки встреча с канцерогенами. Следовательно, качество окружающей среды, образ жизни играют существенную роль в возникновении опухоли у людей с наследственной предрасположенностью к ней.

Опухоли детей несколько  отличаются от опухолей взрослых. Мутации  в генах, ответственных за детские  опухоли, нередко (еще внутриутробно) нарушают формирование тканей и органов. Такие ткани более предрасположены к опухолевому перерождению. Поэтому нередко опухоли у детей сочетаются с пороками (иногда множественными) различных органов.

В задачи генетика входит.

Первая задача: выяснить степень участия наследственных факторов в возникновении опухоли у конкретного человека. Для этого врачу-генетику важно знать гистологический диагноз опухоли, получить информацию о заболеваниях родственников, об образе жизни, профессии, течении беременности, если это касается больного ребенка. При необходимости назначается дополнительное обследование: исследование хромосом или генная диагностика. В настоящее время генная диагностика наследственной предрасположенности возможна лишь для небольшого числа злокачественных опухолей.

Вторая задача: определение  прогноза здоровья для близких родственников больного (т.е. вероятности возникновения у них злокачественной опухоли) и прогноз для потомства больного – какова вероятность возникновения опухоли в потомстве? Генная диагностика позволяет проводить дородовую диагностику наследственной предрасположенности к опухоли у плода на самых ранних сроках беременности.

Третья задача: выделить «группы риска» с целью последующей  диспансеризации совместно с  врачами-онкологами. Выделяются группы риска, к которым относят родственников  онкологического больного; людей, контактирующих с канцерогенами в процессе профессиональной деятельности; лиц с некоторыми врожденными пороками, например, гемигипертрофией (асимметрия конечностей, туловища), или такими генетическими синдромами, при которых с высокой долей вероятности встречаются злокачественные опухоли. При генетическом консультировании важно определить, не имеется ли у данного человека какого-то из этих синдромов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Виды рака и его профилактика.
1. Роль мутации генов в возникновении рака некоторых органов(молочных желёз, яичников и кишечника).

За последние годы значительно повысился интерес  к роли мутаций генов в возникновении  рака отдельных органов. В связи с высоким уровнем заболеваемости раком молочной железы и ее неуклонным ростом во многих странах широко дискутируется вопрос о влиянии генетических мутаций на заболеваемость этой формой рака. Считается, что примерно 5% всех случаев данного заболевания являются результатом наследственной предрасположенности, в которую вовлечены многие сильно пенетрантные (часто встречающиеся в популяции) гены, передающиеся по аутосомно-доминантному типу. Исследование ДНК в семьях с раком молочной железы подтвердило генетическую обусловленность его у части этих семей. Недавно идентифицирован первый мутантный ген для рака груди (BRCA I - Breast Cancer Associated gene) в хромосоме 17 и второй ген (BRCA II) в хромосоме 13.

Гены BRCA1 и 2 являются генами-супрессорами опухолевого роста и относятся к группе "генов общего контроля". Оба гена играют важную роль в процессах эмбрионального развития. Мутации одного из этих генов (BRCA1) наблюдаются в 5-10% всех опухолей данного типа. В то же время герминативные мутации BRCA1 и BRCA2 не объясняют весь спектр наследственных форм рака органов женской репродуктивной системы. У большинства больных с другими семейными синдромами эти гены не выявляются.

В большинстве случаев  рак молочной железы не связан с  мутацией указанных генов, а обусловлен нарушениями репродуктивного поведения в онтогенезе и нарушениями традиционного уклада жизни, происходящими в современных условиях. Чем раньше возникают нарушения детородной функции, тем вероятнее возникновение болезни в молодом возрасте.

Имеются сообщения о наследственных формах рака щитовидной железы, к которым относят от 20 до 30% случаев медуллярного рака данного органа. Его возникновение связывают с наследованием мутации в RET-протоонкогене. В редких случаях о наследовании речь может идти при папиллярном и фолликулярном раке щитовидной железы. На основании данных эпидемиологических исследований можно сделать вывод о том, что некая наследственная предрасположенность к раку щитовидной железы может существовать и у пациентов, у которых заболевание развилось после облучения в детском возрасте. В данном случае вряд ли приходится говорить о наследственной форме заболевания.

Колоректальный рак- рак  толстой кишки(толстого кишечника) среди раковых заболеваний занимает второе место(после рака лёгких) по смертности. У 95% людей, имеющих мутации в гене, рано или поздно развивается рак, причем в 60% случаев возникает именно рак толстой кишки. В подавляющем большинстве случаев рак толстого кишечника не связан с наличием гена семейного аденоматоза.

 Более чем 90 % таких смертей настигают людей в возрасте старше 55 лет, и оба пола поражаются примерно с одинаковой частотой. Эпителий ободочной и прямой кишок образует множество впячиваний(крипт, инвагинаций), которые увеличивают площадь поверхности во много раз. В основании каждой крипты находится группа стволовых клеток, из которых постоянно вырабатываются эпителиальные клетки нескольких типов. Эпителиальные клетки в обеих этих кишках обновляются с постоянной скоростью, живя всего 3-6 дней перед тем, как отделиться от поверхности. Эта система являет собой хороший пример гомеостаза, заключающегося в равновесии между рождением и гибелью клеток. Когда возникают мутации, которые либо усиливают пролиферативный потенциал эпителиальных клеток, либо понижают вероятность отмирания в отведённый им срок, то возникает новообразование.

Опухолевый(неопластический) рост в ободочной кишке сначала  выглядит как полип- клеточная масса, выпячивающаяся в полость. Один из типов  полипов с характерной гистологической  структурой называется аденомой; аденомы являются источником злокачественного колоректального рака. Мелкие аденомы довольно распространённое явление, особенно у пожилых людей, но из них совсем не обязательно будет развиваться рак. Злокачественными чаще становятся аденомы крупнее 10 мм. Колоректаольный рак довольно быстро становится метастазирующим, и 40 %  больных умирают спустя 5 лет после постановки диагноза.

2. Наследственный рак желудка: молекулярно-генетические и клинические аспекты.

   Рак желудка  (РЖ) по-прежнему остается одной из самых важных проблем онкологии в России. До недавнего времени РЖ занимал 2-е место в мире. В настоящее время заболеваемость РЖ  занимает 4-е место после рака легкого, молочной железы и колоректального рака. Однако смертность от РЖ остается на 2-м месте – 700 000 в год. Странами с высокой заболеваемостью являются Корея, Япония, Китай (42% всех случаев в мире, каждые 2–3 мин 1 житель Китая умирает от рака желудка), Чили, Португалия. Низкая заболеваемость РЖ в Америке, Австралии и других развитых странах. В России, по сводной статистике, в 2002 г. зарегистрировано 46 275 заболевших. Учитывая, что около 5% случаев РЖ являются генетически детерминированными, можно предположить, что около 2300 заболеваний и 1300 смертей (на 1-м году после установления диагноза) могут быть обусловлены наследственными факторами.

   Несмотря на то, что основная доля РЖ носит спорадический характер, обусловленный множественными факторами риска (такими, например, как диета и H. pylori), около 5–10% пациентов, страдающих РЖ, имеют онкологический отягощенный семейный анамнез, что в свою очередь подразумевает генетическую предрасположенность к развитию различных (аденокарцинома, перстневидно-клеточный рак) форм РЖ.

   Критериями для  постановки генетического диагноза  служит накопление злокачественных новообразований, в том числе и РЖ, в нескольких поколениях семьи и ранний возраст манифестации болезни. Изучение генетической детерминации РЖ с использованием сегрегационного анализа доказало аутосомно-доминантный тип наследования РЖ. Последующие исследования с применением молекулярно-генетических технологий позволили выявить герминальные наследуемые мутации в гене Е-кадгерин/CDH1 в трех семьях с несколькими случаями РЖ диффузного типа, диагностированного в молодом возрасте.

    Существует два основных морфологических типа РЖ – кишечный и диффузный. Кишечный тип рака состоит из клеток, которые в разной степени формируют железы. Четко формируемые железы определяются как высокодифференцированная аденокарцинома, плохо формируемые железы как низкодифференцированная аденокарцинома. Промежуточный вариант определяется морфологами как умереннодифференцированная аденокарцинома. Диффузный тип рака представлен клетками, которые, как правило, не связаны межклеточными контактами, обнаруживаются в толще стенки желудка часто на большом протяжении, окружены соединительно-тканной стромой и не образуют железистых структур. Макроскопически опухоли часто представлены инфильтративно-утолщенной и ригидной (лучше выявляемой рентгенологическим методом, чем эндоскопическим) стенкой желудка. При окраске гематоксилином и эозином опухолевые клетки содержат пустые вакуоли с оттеснением ядра на периферию клетки (вид перстня – отсюда перстневидно-клеточный рак). Более 90% случаев РЖ являются аденокарциномами. Небольшая часть опухолей представлена смешанным характером роста. Молекулярно-генетические факторы, лежащие в основе канцерогенеза РЖ кишечного и диффузного типа, различны. Так, эпидемиологические исследования показали, что аденокарцинома является превалирующей патологией в общей популяции и канцерогенез ассоциирован с такими факторами, как диета, богатая соленой и копченой пищей, употреблением алкоголя и курением. Инфекция H. pylory может играть роль как при интестинальном (аденокарцинома), так и при диффузном (перстневидно-клеточный) раке. Средний возраст больных интестинальным раком более 55 лет, средний возраст заболевших диффузным раком 38 лет (14–69 лет). Если в общей популяции (интестинальный рак) отмечается преобладание мужчин (в Корее и Японии более чем в 2 раза – 70 и 69 на 100 000 населения у мужчин и 26 и 29 на 100 000 населения у женщин), то при диффузном раке женщины болеют чаще. Спорадические случаи РЖ чаще возникают на фоне длительно текущего хронического атрофического гастрита, который в свою очередь может приводить к различным видам дисплазии и кишечной метаплазии эпителия. Кишечная метаплазия с большей долей вероятности может привести к развитию РЖ, чем просто атрофический гастрит. Такая цепь последовательных событий, происходящих на протяжении нескольких десятилетий, выглядит вполне логичной и принята за модель спорадического РЖ кишечного типа. Тем не менее остается не совсем ясным, почему РЖ развивается не у всех больных хроническим гастритом, а только у 9% на протяжении длительного срока . В случае диффузного РЖ одним из ведущих событий в канцерогенезе считается мутация Е-кадгерина (CDH1, E-cadherin), что приводит к потере контактов между злокачественно трансформированными клетками в слизистой оболочке желудка и быстрому диффузному их распространению в подслизистом слое. Не ясно, что приводит к соматическим мутациям в опухоли при спорадическом РЖ, однако герминогенная потеря CDH1 в одном из аллелей может считаться одним из начальных этапов злокачественной трансформации при наследственном РЖ. Диффузный РЖ часто развивается на фоне неизмененной слизистой оболочки желудка, и, предположительно, опухолевые клетки возникают из глубоких слоев желудочных желез. Клинические наблюдения показывают, что диффузный РЖ ассоциирован с худшим прогнозом, что может быть связано, с одной стороны, c более злокачественным потенциалом опухолевых клеток и ранним метастазированием, а с другой стороны, c более поздней диагностикой у пациентов молодого возраста. В то же время есть и исключения из правил: аденокарцинома встречается и в молодом возрасте, а диффузный рак – у лиц пожилого возраста. Наконец, значительный интерес представляют опухоли смешанного строения. На практике заключительный диагноз морфолога основывается на превалировании опухоли того или иного строения в гистологическом срезе.