Сопоставительный анализ гиполипидемических препаратов группы статинов – Симвастатин и Розувастатин

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ  ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ  
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ 
«НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ»  
Фармацевтический факультет 
__________________________________________________________ 
Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии 

 

 
 
Курсовая  работа 
по фармацевтической химии на тему:

 
«Сопоставительный анализ гиполипидемических препаратов группы статинов – Симвастатин и Розувастатин.»

 

 

 

Исполнитель:  студентка IV курса группы 471

                       Хлыбова Марина Владимировна

                         Руководитель: 

Д.х.н ., профессор  Мельникова Н.Б

 

г. Нижний Новгород

2013г.

 

Содержание.

1. Введение______________________________________________________2
2. __________________________4

1. Изомерия_______________________________________________5
2. Получение______________________________________________6
3. Примеси_______________________________________________7
4. Сопоставительный анализ оригинального препарата (Фосамакс) и дженериков_____________________________________________8
5. Биотрансформация_______________________________________9
6. Физико-химические свойства_____________________________10
7. Количественное определение и подлинность________________12
8. Хранение______________________________________________20

3. Клодроноваякислота (Clodronate acid)____________________________21

1. Изомерия______________________________________________21

2. Получение_____________________________________________22

3. Примеси_______________________________________________24

4. Сопоставительный анализ оригинального препарата и дженериков________________________________________________25

5. Биотрансформация______________________________________26

6. Физико-химические свойства_____________________________27

7. Количественное определение и подлинность________________28

8. Хранение______________________________________________32

9. Связь строения с  дейтвием_________________________________33

IV. Список используемой литературы________________________________36

V.Приложения___________________________________________________37

1. Приложение 1. Перевод зарубежных фармакопейных статей_____37

2. Приложение 2. Ситуационная  задача_________________________45

 

Введение.

Статины- это группа лекарств, понижающих уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП ("плохого холестерина") в крови. Механизм действия связан с блокированием действия фермента ГМГ-КоА-редуктазы, который участвует в одном из этапов образования нового холестерина в печени.

Статины используются для  достижения необходимых конкретному  человеку уровней холестерина ЛПНП. Вопрос о необходимости использования  препарата из группы статинов решается на основании двух факторов:

• Измеренный уровень холестерина ЛПНП
• Нормальный уровень холестерина ЛПНП у конкретного человека

 

Общая формула статинов :

Классификация статинов:

Общепринятой классификации  статинов нет, обычно статины указывают  в хронологическом порядке, согласно их появлению. Можно классифицировать статины по :

1. гидрофильности; 

2. их метаболизму системой  цитохрома Р450;

3. силе гиполипидемического  действия.

1.) По гидрофильности:

 

Статин	Производитель оригинального  препарата	Суточная доза (мг)	Натуральный или синтетический	Гидрофильность
1.Ловастатин	Мерк Шарп и Доум	10-80	Натуральный – из грибка Aspergillus terreus	Нет
2. Симвастатин	Мерк Шарп и Доум	5-80	Полусинтетический	Нет
3. Флувастатин	Новартис	20-80	Синтетический	Нет
4. Правастатин	Бристол-Майерс Сквибб	10-40	Полусинтетический	Да
5. Аторвастатин	Пфайзер	10-80	Синтетический	Нет
6. Розувастатин	АстраЗенека	5-40	Синтетический	Нет

 

2).По их метаболизму системой цитохрома Р450:

Статин	Метабол-изм системой Р450	Актив-ные метаболиты	Связь с белком (%)	Путь выведения	Биодоступность (%)	Период полувыведения (ч)
1.Ловастатин	Да	Да	95	Почки/печень	5	3
2.Симвастатин	Да	Да	95-98	Почки/печень	5	2
3.Флувастатин	Нет	Нет	98	Больше печень	24	2,3 (капсулы), 7 (таблетки ретард)
4.Правастатин	Нет	Нет	50	Почки/печень	17	1.3-2.7
5.Аторвастатин	Да	Да	98	Больше печень	14	14
6.Розувастатин	Нет	Нет	90	Почки/печень	20	19

 

 

3).По силе гиполипидемического действия:

Выраженность гиполипидемического  действия статинов изучалось при  их прямом сравнении в исследовании МERCURY I (в рамках программы GALAXY). Оценивалось  влияние статинов на уровень холестерина  ЛНП и ЛВП.

 

Рис.1.Классификация по силе гиполипидемического действия.

 

Механизм действия статинов: В 1987 году появились сообщения о новой группе антигиперлипидемических средств – ингибиторах фермента 3 – гидроси-3 метил -  глутарил – кофермент А –редуктазы (ГМГ- КоА –редуктазы), катализирующего начальные и промежуточные стадии биосинтеза (превращение ГМГ- КоА в мевалонат).Первичным местом действия ингибиторов ГМГ- КоА –редуктазы является печень .Подавление синтеза холестерина в печени ведёт к увеличению «плотности» рецепторов ЛПНП и катаболизма холестерина ЛПНП, возможно так также некоторое угнетение образования ЛПНП в результате уменьшения синтеза их предшественников - ЛПОНП в печени. Ингибиторы ГМГ - КоА – редуктазы снижают уровень холестерина , ЛПНП и ЛПОНП , а также (в меньшей степени) триглицеридов в плазме крови ,слегка повышая концентрацию антиатерогенных ЛПНП.

Первым препаратом из этой группы ингибиторов ГМГ - КоА – редуктазы  был ловастатин, выделенный из грибов (рифомицетов). В дальнейшем были получены другие аналогично действующие природные соединения (симвастатин, правастатин и др.)

В последнее время созданы  синтетические соединения, близкие  по действию к основным статинам, но отличающиеся  от них по структуре (аторвастатин и др.) .

 

1.Симвастатин - (Simvastatin).

Химическое  название:  бутаноикацид,2,2-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-3,7-диметил1-8-[2-(тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) - этил]-1-нафталинилэфир, [1S*[1а,3а,7b,8b(2S*,4S),-8аb]]

ИЮПАК:(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил]этил]-3,-7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафталин-1-ил-

2,2-диметилбутаноата

МНН: Симвастатин.

Физико –  химические свойства:

Описание:

Белый или почти белый  кристаллический порошок.

Растворимость:

Практически нерастворим  в воде, очень легко растворим  в метиленхлориде, легкорастворим в 96 % спирте.

Удельное оптическое вращение :

От +285 до +300 в пересчете  на сухое вещество.

Получение и очистка симвастатина:

Получают  симвастатин высокой степени  очистки из ловастатина, осуществляя  следующие стадии:

1) размыкание лактонового кольца при введении ловастатина в реакцию с амином для образования амида; ( размыкания лактонового кольца выполняют путем приведения лактона в реакцию с аммиаком, первичным амином или вторичным амином.  При выполнении стадии размыкания лактонового кольца путем приведения лактона в реакцию с амином в предпочтительных вариантах осуществления способа ,амин выбирают из следующего перечня: n-бутиламин, циклогексиламин, пиперидин, пирролидин .)

 2) защита 1,3-диоловой части с помощью защитной группы;

3) удаление 2-метилбутириловой группы, присоединенной с помощью сложной эфирной связи через посредство кислорода в позиции 8 гексагидронафталинового кольца;

4) присоединение 2,2-диметилбутиратной группы путем образования сложной эфирной связи к гидроксилу в позиции 8;

5) удаление защитной группы;

6) превращение амида в кислую соль;

7) замыкание лактонового кольца с образованием симвастатина.

 

 

 

Торговое название : Зокор (оригинальный препарат), Авестатин, Акталипид^®,Аллеста, Атеростат^®, Вабадин^®, Вазилип^®, Зоватин, Зорстат^®, Левомир, Овенкор, СимваГЕКСАЛ^®, Симвакард, Симвакол, Симвалимит^®, Симвастатин, Симвастатин-Ферейн, Симвастол^®, Симвор^®, Симгал, Симплакор, Симваксон, Симвакор, Симло.

 

	Действующие вещества	Вспомогательные вещества	Кинетические особенности
Оригинальный препарат (зокор)	Симвастатин	Бутилгидроксианизол(антиоксидант и консервант), аскорбиновая кислота(  Выполняет биологические функции восстановителя и кофермента некоторых метаболических процессов, является антиоксидантом),лактозы моногидрат(вспомогательное вешество), лимонная кислота(консервант), крахмал прежелатинизированный(В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом), целлюлоза микрокристаллическая(наполнитель), магния стеарат(пищевая добавка).	Метаболизм Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется. Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина. Cmax в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1.3-2.4 ч после приема одной дозы. Есть данные о достижении Cmax симвастатина и его метаболитов в период до 4 ч и ее медленном снижении через 12 ч примерно на 10%.  Распределение После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Содержание активной формы симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества находится в  связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма  симвастатина в печени (более 60% у  мужчин) является его низкое содержание в общем кровотоке. Выведение При первом прохождении через печеночный кровоток симвастатин метаболизируется с последующим выведением препарата  и его метаболитов с желчью.
Вазилип	симвастатин	лактозы моногидрат(вспомогательное вешество); крахмал прежелатинизированный; (В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом) бутилгидроксианизол(антиоксидант и консервант); лимонная кислота безводная; (консервант) аскорбиновая кислота; (   Выполняет биологические функции восстановителя и кофермента некоторых метаболических процессов, является антиоксидантом) крахмал кукурузный(В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом); МКЦ(наполнитель); магния стеарат(пищевая добавка) оболочка пленочная: гипромеллоза; тальк; пропиленгликоль; титана диоксид	Всасывание и распределение Симвастатин представлен в неактивной лактонной форме, которая относительно хорошо абсорбируется (от 61% до 85%) из ЖКТ. Биодоступность - менее 5%. После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч и снижается на 90% через 12 ч. Одновременный прием пищи не влияет на всасываемость препарата. При длительном приеме кумуляции препарата в организме не происходит. Связывание с белками плазмы крови - 98%. Метаболизм Симвастатин является субстратом CYP3А4. Метаболизируется в печени, подвергается эффекту "первого прохождения" через печень (в основном гидролизируется  в свою активную форму β-гидроксикислоту). Выведение В основном выводится через кишечник (60%) в виде метаболитов. Около 13% выводится  почками в неактивной форме. T1/2 составляет 1.9 ч.
Симгал	симвастатин	аскорбиновая  кислота; ( Выполняет биологические функции восстановителя и кофермента некоторых метаболических процессов, является антиоксидантом), бутилгидроксианизол, (антиоксидант и консервант) лимонной кислоты моногидрат, (консервант) целлюлоза микрокристаллическая(наполнитель), крахмал прежелатинизированный, (В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом) магния стеарат(пищевая добавка) , лактозы моногидрат(вспомогательное вешество) Состав оболочки: опадрай (поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк очищенный, лецитин, ксантана камедь, железа оксид красный, железа оксид желтый, индигокарминовый лак)	Всасывание Абсорбция симвастатина высокая. Cmax достигается через 1.3-2.4 ч после приема внутрь и снижается на 90% через 12 ч. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Распределение и метаболизм Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%. Симвастатин  метаболизируется в печени путем  гидролиза с образованием фармакологически активных бета-гидроксиметаболитов. Образуются также и другие активные и неактивные метаболиты. Выведение T1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч. Выводится главным образом с калом (около 60%), около 10-15% выводится почками в виде неактивных метаболитов.

Примечание: Симвастатин – один из наиболее часто назначаемых эффективных, безопасных и доступных статинов. Обширные многоцентровые клинические исследования в соответствии со строгими современными стандартами доказали эффективность симвастатина не только при вторичной профилактике ССЗ, но и у пациентов с сахарным диабетом, и у лиц с дислипидемией. Хотя симвастатин – не самый первый синтезированный статин, наиболее громкие доказательства эффективности данной лекарственной группы в отношении клинически значимых исходов сердечно–сосдистых болезней были получены именно с использованием этого препарата. До сих пор симвастатин является одним из самых изученных препаратов.

Недавний ретроспективный популяционный  фармакоэкономический анализ показал, что лечение симвастатином достоверно снижает расходы на госпитализацию и вмешательства по поводу любых сердечно–сосудистых осложнений.

Методика анализа:

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография. Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Смесь растворителей. 40 объемов раствора 1,4 г/л калия дигидрофосфата Р, доведенного до рН 4,0 кислотой фосфорной Р, смешивают с 60 объемами ацетонитрила Р и фильтруют.

Испытуемый раствор. 75,0 мг испытуемого бразца растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 1,0 мг ФСО симвастатина и 1,0 мг ФСО ловастатина (примесь Е) растворяют в смеси растворителей и доводят до

объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 0,5 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (с). 75,0 мг ФСО симвастатина растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (d). 5 мг ФСО симвастатина для идентификации пиков (содержит примеси А, В, С, D, Е, F ) растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 5,0 мл этим же растворителем.

 

Условия хроматографирования:

– колонка из нержавеющей стали длиной 0,033 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии Р с размером частиц 3 мкм;

– подвижная фаза:

– подвижная фаза А: ацетонитрил Р —0,1 % (об/об) раствор кислоты фосфорной Р (50:50, об/об);

– подвижная фаза В: 0,1 % (об/об) раствор кислоты фосфорной Р в ацетонитриле Р.

Время (мин)	Подвижная фаза А (%, об/об)	Подвижная фаза В (%, об/об)
0—4,5	100	0
4,5—4,6	100 → 95	0 → 5
4,6—8,0	95 → 25	5 → 75
8,0—11,5	25	75