Сопоставительный анализ гиполипидемических препаратов группы статинов – Симвастатин и Розувастатин

Автор работы: Пользователь скрыл имя, 14 Ноября 2013 в 11:35, курсовая работа

Описание работы

Статины- это группа лекарств, понижающих уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП ("плохого холестерина") в крови. Механизм действия связан с блокированием действия фермента ГМГ-КоА-редуктазы, который участвует в одном из этапов образования нового холестерина в печени.
Статины используются для достижения необходимых конкретному человеку уровней холестерина ЛПНП. Вопрос о необходимости использования препарата из группы статинов решается на основании двух факторов:
• Измеренный уровень холестерина ЛПНП
• Нормальный уровень холестерина ЛПНП у конкретного человека

Содержание работы

Содержание.
I. Введение______________________________________________________2
II. __________________________4
1. Изомерия_______________________________________________5
2. Получение______________________________________________6
3. Примеси_______________________________________________7
4. Сопоставительный анализ оригинального препарата (Фосамакс) и дженериков_____________________________________________8
5. Биотрансформация_______________________________________9
6. Физико-химические свойства_____________________________10
7. Количественное определение и подлинность________________12
8. Хранение______________________________________________20
III. Клодроноваякислота (Clodronate acid)_______________________-_____21
1. Изомерия______________________________________________21
2. Получение_____________________________________________22
3. Примеси_______________________________________________24
4. Сопоставительный анализ оригинального препарата и дженериков________________________________________________25
5. Биотрансформация______________________________________26
6. Физико-химические свойства_____________________________27
7. Количественное определение и подлинность________________28
8. Хранение______________________________________________32
9. Связь строения с дейтвием_________________________________33
IV. Список используемой литературы________________________________36
V.Приложения___________________________________________________37
1. Приложение 1. Перевод зарубежных фармакопейных статей_____37
2. Приложение 2. Ситуационная задача_________________________

Файлы: 1 файл

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ.docx

— 498.34 Кб (Скачать файл)

 

– скорость подвижной фазы: 3,0 мл/мин;

– спектрофотометрический детектор, длина волны 238 нм;

– объем вводимой пробы: по 5 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (а), (b) и (d).

Идентификация пиков  примесей: идентифицируют пики примесей A, B, D, E+F и G, используя хроматограмму раствора сравнения (d) и хроматограмму,  прилагаемую к ФСО симвастатина для идентификации пиков.

 

 

Рис.2. Инфракрасный спектр пропускания ФСО симвастатина.

 

Относительное удерживание  (по отношению к симвастатину; время удерживания около 2,6 мин): примесь А — около 0,5; примесь E+F — около 0,6; примесь G — около 0,8;примеси В и С — около 2,4; примесь D — около

3,8.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

– разрешение: не менее 5,0 между пиком примеси Е и пиком симвастатина.

Предельное содержание примесей:

– сумма примесей Е и F (не более 1,0 %):на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примесям Е и F, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

– сумма примесей В и С (не более 0,8 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примесям В и С, не должна превышать 1,6-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

– примеси А, D, G (не более 0,4 %): на хроматограмме испытуемого раствора площади пиков, соответствующих примесям А, D, не должна превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

– неспецифицированные примеси (не более 0,10 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пиков примесей А, В, С, D, Е, F, не должна превышать 0,2 площади основного пика

на хроматограмме раствора сравнения (b);

– сумма примесей, кроме примесей Е и F (не более 1,0 %): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного и пиков примесей Е и F, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого  раствора не учитывают пики с площадью менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,05 %).

Загрязняющие  примеси:

 

Формула

Название

1.

А.

(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-Диме-

тилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а-

гексагидронафтален-1-ил]-3,5-дигидрокси-

гептановая кислота (гидроксикислота)

2. В.

(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-(Ацетилок-

си)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил]этил]-3,7-

диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил-

2,2-диметилбутират (эфир уксусной  кислоты)

3.

С.

(1S,3R,7S,8S,8aR)-3,7-Диметил-8-[2-[(2R)-6-

оксо-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]этил]-

1,2,3,7,8,8a-гексагидронафтален-1-ил-2,2-

диметилбутират (ангидросимвастатин)

4.

D.

(2R,4R)-2-[[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-Диме-

тилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а-

гексагидронафтален-1-ил]этил]-6-оксотетра-

гидро-2Н-пиран-4-ил (3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-

8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,

2,6,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил]-3,5-дигид-

роксигептаноат (димер)

5.

E.

(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R, 4R)-4-

Гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил]этил]-3,7-

диметил-1,2,3,7,8,8a-гекса-гидронафтален-1-ил-

(2S)-2-метилбутират (ловастатин).

F. R1 = H, R2 = CH3: (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,

4R)-4-Гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран2-ил]

этил]-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидро-нафта-

лен-1-ил-(2R)-2-метилбутират (эпиловастатин)

6.

F.

(1S,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-Гидрокси-

6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил]этил]-7-метил-

3-метилен-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1-

ил-2,2-диметилбутират


 

Рис.3.Радикал примесей симвастатина.

 

Хранение  симвастатина:

Симвастатин хранят в защищенном от света месте.


 

Если субстанция не содержит антиоксиданта — в атмосфере  азота в воздухонепроницаемом контейнере.

 

2.Розувастатин – ( Rosuvastatin).

Химическое  название:  кальциевая соль (Е) - 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2- (метансульфонилметиламино)  пиримидин-5-ил] - 3,5-дигидрокси-6-гептеноевой кислоты)

ИЮПАК:3R,5S,6E)-7-[4-(n-Фторфенил)-6-изотропил-2-(N-Метилметансульфонамидо)-5-пиримидинил]-3,5-дигидрокси-6-гептеноевая кислота.

МНН: Розувастатин

Получение и очистка розувастатина:

Розувастатин обычно производят, в соответствии с опубликованным патентом ЕР 521471, из натриевой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты и подходящей водорастворимой  соли кальция, пред-почтительно из хлорида  кальция.

Исходная натриевая соль может быть получена согласно вышеупомянутому патенту из трет-бутил-(Е)-(6-[2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2 [метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил](4R,6S)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)-ацетата путем гидролиза в растворе гидроксида натрия в этиловом спирте.

Этот промежуточный продукт  сначала превращают в соответствующую натриевую соль путем последовательного перемешивания сначала с соляной кислотой, а затем с гидроксидом натрия. Затем, добавляя хлорид кальция к водному раствору натриевой соли, получают кальциевую соль.

Торговое название : Крестор ,Акорта ,Мертенил ,Розувастатин ,Розувастатин кальция ,Розувастатин Канон ,Розукард .Розулип ,Роксера ,Тевастор .

 

 

Действующие вещества

Вспомогательные вещества

Кинетические особенности

Крестор (Crestor) оригинальный препарат

Розувастатин кальция

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - , целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат.

Состав оболочки: лактозы моногидрат, гипромеллоза, триацетин (глицерола триацетат), титана диоксид, краситель железа оксид красный.

 Всасывание Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность - примерно 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Распределение Розувастатин накапливается преимущественно в печени. V- примерно 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%) в печени. Является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный T1/2 - примерно 19 ч. T1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуказы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Розукард

(Rosucard)

Розувастатин

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат , целлюлоза микрокристаллическая , кроскармеллоза натрия , кремния диоксид коллоидный , магния стеарат. 
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза, макрогол , титана диоксид , тальк , краситель железа оксид красный .

Всасывание 
Максимальная концентрация (Сmax) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность - примерно 20 %. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме. 
Распределение 
Проникает через плацентарный барьер. Розувастатин поглощается приемущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения - 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90 %. 
Метаболизм 
Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10 %), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик - полипептид, транспортирующий органический анион (ОАТР) 1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. 
Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. 
Выведение 
Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. Период полувыведения (Т1/2) — примерно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). 
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-дисметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, а N-дисметила - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. 
У пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения Т1/2 розувастатина; у больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение Т1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

 

Мертенил(Mertenil)

розувастатин кальция

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12, лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II белый (тальк, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт).

 

Абсорбция Cmax розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и клиренса метаболизма Хс-ЛПНП. Vрозувастатина составляет примерно 134 л. 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм Подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит - N-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение Примерно 90% от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. T1/2 составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны - транспортный протеин С органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.


 

Примечание: Розувастатин  является синтетическим статином III генераци . 
Выраженный ХС–снижающий эффект розувастатина связан и с продолжительным периодом его полувыведения (19 ч), что позволяет длительно блокировать активность ключевого фермента биосинтеза ХС. Розувастатин – один из немногих статинов, под влиянием которого активизируется синтез основного белка ЛПВП - аполипопротеина (апо) АI: он повышается на разных дозах от 5 до 15%. Препарат применяется в дозах 5–40 мг. Стартовая доза 5–10 мг. Терапевтический эффект розувастатина появляется в течение 1 нед. после начала терапии, через 2 нед. лечения достигает 90%. Максимальное действие препарата регистрируется обычно к 4–й нед. и поддерживается при постоянном приеме.

Методика анализа:

Получение исходного, стандартные и испытуемые растворы:

Исходный раствор (500 мкг / мл) розувастатина кальция, был подготовлен путем отмеривания 25 мг испытуемого вещества в 50 мл мерную колбу и добавлением 20 мл смеси воды и ацетонитрила .Смесь обрабатывают ультразвуком в течение 2 мин, чтобы растворить розувастатин кальций, и раствор затем разбавляли до объема с той же смесью растворителей. Стандартный раствор (50 мкг / мл), полученного разбавлением 5 мл стандартного раствора до 50 мл, в мерную колбу с той же смесью растворителей.

Для подготовки исходного  раствора (500 мкг / мл) для анализа 20 таблеток взвешивают и перемешивают. Аликвоту порошок эквивалентной массой 5 ​​таблеток точно взвешивали и переносили в 100 мл мерную колбу. Вода-ацетонитрил, 60 мл, добавляли в колбу и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин .Содержимое колбы затем оставляют остыть до комнатной температуры и разбавили до объема той же смеси растворителей. Этот раствор (10 мл), фильтровали через 0,45-мкм фильтр шприца нейлона. 

Двадцать таблеток взвешивали и рассчитывали среднюю массу  таблетки использовали для анализа  расчета.

 

Рис.4. Хроматограмма необработанных препаратов в растворе таблетка

(50 мкг / мл).

Исследования деградации :

Для выполнения принудительной деградации исследовании 50 мг препарат был подвергнут воздействию кислотных, щелочных, окислительная, тепловые и фотолитических условиях.

 Для кислотной деградации  препарат нагревают с обратным  холодильником с 0,1 М HClпри 80*в течении 2 ч и нейтрализуют смесь.

Для щелочной деградации препарата обрабатывали 0,1 М NaOH при 80 º течение 2 ч и смесь нейтрализовали. 

Для деградации в окислительных  условиях препарат нагревают с обратным холодильником 6% H при 80 ° в течение 2 часов

 

Для термической деградации порошкообразный  препарат был выставлен на 70 °  в течение 48 час. 

Для фотолитическим деградация порошкообразный  препарат подвергается воздействию  солнечного света в течение 48 часов. 

Плацебо также подвергали же стресс условия, чтобы определить, какие  пики возникло от заявленной наполнителями. После завершения процедуры решения остались до комнатной температуры и разбавляли вода-ацетонитрил (50:50) с получением 50 мкг / мл растворов. Чистоту препарата пик, полученный от напряженного образца измеряли с использованием КПК детектора. 

Рис.5. Хроматограмма ускоренный распад исследования профилей розувастатина таблеток после применения к ним (а) кислые,(б)щелочной,(в) окислительные,(г)тепловой и (е)фотолитических деградации.

Точность:

Точность оценивали путем определения  восстановление методом при трех различных концентрациях (соответствующий 50, 100 и 150% от концентрации теста раствор) путем добавления известных количеств  стандартных с плацебо препарата. Для каждой концентрации, три набора были подготовлены и вводили в двух экземплярах.

Надежность:

Надежность метода оценивалась  путем анализа испытуемые растворы после небольших, но преднамеренных изменений в условиях анализа. Фактор выбран для этого исследования было расход (± 0,1 мл / мин), подвижной фазы (ацетонитрил-вода, 38:62 и 42:58), и с использованием другой партии колонки ВЭЖХ.

Стабильность раствора:

Стабильность в растворе оценивали  по стандартным раствором и тестируемого препарата. Растворы хранили при 5 ° и при температуре окружающей среды без защиты от света и испытывают после 12, 24, 36 и 48 час. Ответы для престарелых решения были оценены по сравнению с свежеприготовленных растворов. 

Длина волны детекции 242 нм была выбрана  после сканирования стандартного раствора в диапазоне 190-370 нм с использованием КПК детектора. Детекция при 242 нм в результате хорошей реакции и хорошей линейности.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Хранение розувастатина:

В недоступном месте для  детей. При температуре не выше 30*С.

 

 

 

3.Биотрансформация субстанций:

Биотрансформация лекарственных  веществ - Скорость и характер превращения лекарственных веществ в организме обусловлены их химическим строением. Как правило, в результате биотрансформации липоидорастворимые соединения превращаются в водорастворимые, что улучшает их выведение почками, желчью, потом. Биотрансформация лекарств происходит в основном в печени при участии микросомальных ферментов, имеющих незначительную субстратную специфичность. Превращение лекарств может идти либо по пути деградации молекул (окисление, восстановление, гидролиз), либо через усложнение структуры соединения, связывание метаболитами организма (конъюгация).

 

 

 

 

 

 

 

Рис.6. Точка приложения действия статинов.

Статины ингибируют превращение  ГМК – КоА  в мевалоновую  кислоту  ,в результате тормозится образование холестерина. Одновременно снижается синтез некоторых промежуточных  продуктов обмена мевалоновой кислоты.

 

Биотрансформация  симвастатина: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме подвергается гидролизу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит подавляет ГМГ-КоА-редуктазу, фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Снижает концентрацию ТГ,  ЛПНП (липопротеины низкой плотности), ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотностии) общего холестерина в плазме (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной формгиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышение холестерина является фактором риска) за счет угнетения синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Повышает концентрацию ЛПВП (липопротеины высокой плотности) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП.

Биотрансформация  розувастатина: Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент  А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин. Розувастатин повышает количество печеночных рецепторов ХС-ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ХС-ЛПНП, и угнетает синтез ХС-ЛПОНП в печени, поэтому снижает общее количество частиц ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП. Повышает содержание ХС-ЛПВП. Уменьшает размеры атеросклеротической бляшки и увеличивает просвет сосудов. Снижает уровень С-реактивного белка.

4.Связь строения с действием:

Симвастатин: Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Является пролекарством, поскольку имеет в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Информация о работе Сопоставительный анализ гиполипидемических препаратов группы статинов – Симвастатин и Розувастатин