Автор работы: Пользователь скрыл имя, 14 Ноября 2013 в 11:35, курсовая работа
Статины- это группа лекарств, понижающих уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП ("плохого холестерина") в крови. Механизм действия связан с блокированием действия фермента ГМГ-КоА-редуктазы, который участвует в одном из этапов образования нового холестерина в печени.
Статины используются для достижения необходимых конкретному человеку уровней холестерина ЛПНП. Вопрос о необходимости использования препарата из группы статинов решается на основании двух факторов:
• Измеренный уровень холестерина ЛПНП
• Нормальный уровень холестерина ЛПНП у конкретного человека
Содержание.
I. Введение______________________________________________________2
II. __________________________4
1. Изомерия_______________________________________________5
2. Получение______________________________________________6
3. Примеси_______________________________________________7
4. Сопоставительный анализ оригинального препарата (Фосамакс) и дженериков_____________________________________________8
5. Биотрансформация_______________________________________9
6. Физико-химические свойства_____________________________10
7. Количественное определение и подлинность________________12
8. Хранение______________________________________________20
III. Клодроноваякислота (Clodronate acid)_______________________-_____21
1. Изомерия______________________________________________21
2. Получение_____________________________________________22
3. Примеси_______________________________________________24
4. Сопоставительный анализ оригинального препарата и дженериков________________________________________________25
5. Биотрансформация______________________________________26
6. Физико-химические свойства_____________________________27
7. Количественное определение и подлинность________________28
8. Хранение______________________________________________32
9. Связь строения с дейтвием_________________________________33
IV. Список используемой литературы________________________________36
V.Приложения___________________________________________________37
1. Приложение 1. Перевод зарубежных фармакопейных статей_____37
2. Приложение 2. Ситуационная задача_________________________
– скорость подвижной фазы: 3,0 мл/мин;
– спектрофотометрический детектор, длина волны 238 нм;
– объем вводимой пробы: по 5 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (а), (b) и (d).
Идентификация пиков примесей: идентифицируют пики примесей A, B, D, E+F и G, используя хроматограмму раствора сравнения (d) и хроматограмму, прилагаемую к ФСО симвастатина для идентификации пиков.
Рис.2. Инфракрасный спектр пропускания ФСО симвастатина.
Относительное удерживание (по отношению к симвастатину; время удерживания около 2,6 мин): примесь А — около 0,5; примесь E+F — около 0,6; примесь G — около 0,8;примеси В и С — около 2,4; примесь D — около
3,8.
Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):
– разрешение: не менее 5,0 между пиком примеси Е и пиком симвастатина.
Предельное содержание примесей:
– сумма примесей Е и F (не более 1,0 %):на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примесям Е и F, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);
– сумма примесей В и С (не более 0,8 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примесям В и С, не должна превышать 1,6-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);
– примеси А, D, G (не более 0,4 %): на хроматограмме испытуемого раствора площади пиков, соответствующих примесям А, D, не должна превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);
– неспецифицированные примеси (не более 0,10 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пиков примесей А, В, С, D, Е, F, не должна превышать 0,2 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (b);
– сумма примесей, кроме примесей Е и F (не более 1,0 %): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного и пиков примесей Е и F, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).
На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики с площадью менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,05 %).
Загрязняющие примеси:
№ |
Формула |
Название |
1. А. |
|
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)- тилбутаноил)окси]-2,6-диметил- гексагидронафтален-1-ил]-3,5- гептановая кислота (гидроксикислота) |
2. В. |
|
(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R си)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран- диметил-1,2,3,7,8,8а- 2,2-диметилбутират (эфир уксусной кислоты) |
3. С. |
|
(1S,3R,7S,8S,8aR)-3,7-Диметил- оксо-3,6-дигидро-2Н-пиран-2- 1,2,3,7,8,8a- диметилбутират (ангидросимвастатин) |
4. D. |
|
(2R,4R)-2-[[(1S,2S,6R,8S,8aR)- тилбутаноил)окси]-2,6-диметил- гексагидронафтален-1-ил]этил]- гидро-2Н-пиран-4-ил (3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)- 8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]- 2,6,7,8,8а-гексагидронафтален- роксигептаноат (димер) |
5. E. |
|
(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R, 4R)-4- Гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н- диметил-1,2,3,7,8,8a-гекса- (2S)-2-метилбутират (ловастатин). F. R1 = H, R2 = CH3: (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R, 4R)-4-Гидрокси-6- этил]-3,7-диметил-1,2,3,7,8, лен-1-ил-(2R)-2-метилбутират (эпиловастатин) |
6. F. |
|
(1S,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)- 6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2- 3-метилен-1,2,3,7,8,8а- ил-2,2-диметилбутират |
Рис.3.Радикал примесей симвастатина.
Хранение симвастатина:
Симвастатин хранят в защищенном от света месте.
Если субстанция не содержит антиоксиданта — в атмосфере азота в воздухонепроницаемом контейнере.
2.Розувастатин – ( Rosuvastatin).
Химическое
название: кальциевая соль (Е) - 7-[4-(4-фторфенил)-6-
ИЮПАК:3R,5S,6E)-7-[4-(n-
МНН: Розувастатин
Получение и очистка розувастатина:
Розувастатин обычно производят,
в соответствии с опубликованным
патентом ЕР 521471, из натриевой соли
(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-
Исходная натриевая соль
может быть получена согласно вышеупомянутому
патенту из трет-бутил-(Е)-(6-[2-[4-(4-
Этот промежуточный продукт сначала превращают в соответствующую натриевую соль путем последовательного перемешивания сначала с соляной кислотой, а затем с гидроксидом натрия. Затем, добавляя хлорид кальция к водному раствору натриевой соли, получают кальциевую соль.
Торговое название : Крестор ,Акорта ,Мертенил ,Розувастатин ,Розувастатин кальция ,Розувастатин Канон ,Розукард .Розулип ,Роксера ,Тевастор .
Действующие вещества |
Вспомогательные вещества |
Кинетические особенности | |
Крестор (Crestor) оригинальный препарат |
Розувастатин кальция |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - , целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат. Состав оболочки: лактозы моногидрат, гипромеллоза, триацетин (глицерола триацетат), титана диоксид, краситель железа оксид красный. |
Всасывание Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность - примерно 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме. Распределение Розувастатин накапливается преимущественно в печени. Vd - примерно 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%. Метаболизм Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%) в печени. Является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Выведение Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный T1/2 - примерно 19 ч. T1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуказы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. |
Розукард (Rosucard) |
Розувастатин |
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат , целлюлоза микрокристаллическая
, кроскармеллоза натрия , кремния диоксид
коллоидный , магния стеарат. |
Всасывание
|
Мертенил(Mertenil) |
розувастатин кальция |
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12, лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат. Состав пленочной оболочки: Опа
|
Абсорбция Cmax розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Распределение Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и клиренса метаболизма Хс-ЛПНП. Vd розувастатина составляет примерно 134 л. 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Метаболизм Подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит - N-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Выведение Примерно 90% от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. T1/2 составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны - транспортный протеин С органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью. |
Примечание: Розувастатин является синтетическим статином
III генераци .
Выраженный ХС–снижающий эффект розувастатина связан и с продолжительным
периодом его полувыведения (19 ч), что позволяет
длительно блокировать активность ключевого
фермента биосинтеза ХС. Розувастатин
– один из немногих статинов, под влиянием
которого активизируется синтез основного
белка ЛПВП - аполипопротеина (апо) АI: он
повышается на разных дозах от 5 до 15%. Препарат
применяется в дозах 5–40 мг. Стартовая
доза 5–10 мг. Терапевтический эффект розувастатина появляется в течение 1 нед.
после начала терапии, через 2 нед. лечения достигает 90%. Максимальное
действие препарата регистрируется обычно
к 4–й нед. и поддерживается при постоянном
приеме.
Методика анализа:
Получение исходного, стандартные и испытуемые растворы:
Исходный раствор (500 мкг / мл) розувастатина кальция, был подготовлен путем отмеривания 25 мг испытуемого вещества в 50 мл мерную колбу и добавлением 20 мл смеси воды и ацетонитрила .Смесь обрабатывают ультразвуком в течение 2 мин, чтобы растворить розувастатин кальций, и раствор затем разбавляли до объема с той же смесью растворителей. Стандартный раствор (50 мкг / мл), полученного разбавлением 5 мл стандартного раствора до 50 мл, в мерную колбу с той же смесью растворителей.
Для подготовки исходного раствора (500 мкг / мл) для анализа 20 таблеток взвешивают и перемешивают. Аликвоту порошок эквивалентной массой 5 таблеток точно взвешивали и переносили в 100 мл мерную колбу. Вода-ацетонитрил, 60 мл, добавляли в колбу и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин .Содержимое колбы затем оставляют остыть до комнатной температуры и разбавили до объема той же смеси растворителей. Этот раствор (10 мл), фильтровали через 0,45-мкм фильтр шприца нейлона.
Двадцать таблеток взвешивали и рассчитывали среднюю массу таблетки использовали для анализа расчета.
Рис.4. Хроматограмма необработанных препаратов в растворе таблетка
(50 мкг / мл).
Для выполнения принудительной деградации исследовании 50 мг препарат был подвергнут воздействию кислотных, щелочных, окислительная, тепловые и фотолитических условиях.
Для кислотной деградации препарат нагревают с обратным холодильником с 0,1 М HClпри 80*в течении 2 ч и нейтрализуют смесь.
Для щелочной деградации препарата обрабатывали 0,1 М NaOH при 80 º течение 2 ч и смесь нейтрализовали.
Для деградации в окислительных условиях препарат нагревают с обратным холодильником 6% H 2 O 2 при 80 ° в течение 2 часов
Для термической деградации порошкообразный препарат был выставлен на 70 ° в течение 48 час.
Для фотолитическим деградация порошкообразный препарат подвергается воздействию солнечного света в течение 48 часов.
Плацебо также подвергали же стресс условия, чтобы определить, какие пики возникло от заявленной наполнителями. После завершения процедуры решения остались до комнатной температуры и разбавляли вода-ацетонитрил (50:50) с получением 50 мкг / мл растворов. Чистоту препарата пик, полученный от напряженного образца измеряли с использованием КПК детектора.
Рис.5. Хроматограмма ускоренный распад исследования профилей розувастатина таблеток после применения к ним (а) кислые,(б)щелочной,(в) окислительные,(г)тепловой и (е)фотолитических деградации.
Точность оценивали путем
Надежность метода оценивалась путем анализа испытуемые растворы после небольших, но преднамеренных изменений в условиях анализа. Фактор выбран для этого исследования было расход (± 0,1 мл / мин), подвижной фазы (ацетонитрил-вода, 38:62 и 42:58), и с использованием другой партии колонки ВЭЖХ.
Стабильность в растворе оценивали
по стандартным раствором и
Длина волны детекции 242 нм была выбрана после сканирования стандартного раствора в диапазоне 190-370 нм с использованием КПК детектора. Детекция при 242 нм в результате хорошей реакции и хорошей линейности.
Хранение розувастатина:
В недоступном месте для детей. При температуре не выше 30*С.
3.Биотрансформация субстанций:
Биотрансформация
Рис.6. Точка приложения действия статинов.
Статины ингибируют превращение ГМК – КоА в мевалоновую кислоту ,в результате тормозится образование холестерина. Одновременно снижается синтез некоторых промежуточных продуктов обмена мевалоновой кислоты.
Биотрансформация
симвастатина: Гиполипидемический препарат,
получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergill
Биотрансформация
розувастатина: Розувастатин является селективным
и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы,
превращающей 3-гидрокси-3-метилглутарилкофе
4.Связь строения с действием:
Симвастатин: Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Является пролекарством, поскольку имеет в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется.
Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.