Современные методы рациональной антибактериальной терапии

5. Выбор антибактериального средства с учетом особенностей больного (макроорганизма), течения заболевания и клинической фармакологиии препаратов

Особенности заболевания 
На выбор антибактериального лечения влияют следующие факторы:

• тяжесть заболевания;
• характер инфекции (острая, хроническая; амбулаторная, госпитальная);
• нейтропения/агранулоцитоз, иммунодефицит;
• сопутствующая патология: сахарный диабет, наличие у больного внутривенного катетера, артериовенозного шунта.

Тяжесть заболевания.У больных, находящихся в тяжелом состоянии, антибактериальная терапия назначается неотложно, уже при подозрении на бактериальную инфекцию. В этом случае целесообразно назначить антибактериальные средства с широким спектром действия, в некоторых случаях комбинацию препаратов.

В частности, при сепсисе с неустановленным  источником назначается комбинация двух антибактериальных средств для подавления как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Кроме того, при сепсисе в патогенезе патологического процесса немаловажное, а иногда и определяющее значение имеют факторы, являющиеся не проявлением, а последствием инфекционного процесса, такие как токсинемия, угнетение насосной функции сердца, поражение эндотелия сосудов, синдром внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), снижение объема циркулирующей крови, септический шок. В этом случае антибактериальная терапия, даже адекватная, не приводит к улучшению состояния больного и прогноза, а ведущее значение приобретает коррекция ДВС-синдрома (гепарин, антиагреганты, плазмаферез), восстановление объема циркулирующей плазмы, кардиотонические средства.

Характер инфекции. Влияет на выбор антибактериальных средств. В частности, при хронических, длительно текущих инфекциях (хронический бронхит, пиелонефрит и др.) возможна смена первоначального возбудителя, появление и селекция новых, устойчивых штаммов микроорганизмов. Важным фактором в этом случае является информация о предшествующем использовании антибиотиков и их эффективности, адекватные по длительности курсы лечения.

В генезе госпитальной (или внутрибольничной) инфекции преобладают грамотрицательные  микроорганизмы, пенициллинустойчивые стафилококки, энтерококки, как правило, обладающие множественной резистентностью. У больных в отделении интенсивной терапии возрастает роль синегнойной палочки, что необходимо учитывать при выборе антибактериального препарата.

Агранулоцитоз. У больных с инфекцией, возникшей на фоне нейтропении или агранулоцитоза, необходимо использовать только антибактериальные средства с бактерицидным действием, учитывая сниженные защитные возможности макроорганизма. У этих больных необходимо неотложное назначение антибактериальных средств, т.к. инфекция часто характеризуется быстропрогрессирующим, иногда молниеносным течением при относительной скудности клинических проявлений.

Сопутствующие заболевания. Следует учитывать при назначении антибактериального лечения. В частности, у больных с наличием внутривенного катетера наиболее частой причиной бактериемии являются грамположительныс аэробные кокки (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidеrmidis, Enterococcus spp.) или грамотрицательные бактерии (Klebsiella spp., Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa). У больных, получающих парентеральное питание, наряду с указанными микроорганизмами, возможно развитие грибковой инфекции (Candida spp.). S. aureus и S. epidrmidis являются наиболее частыми причинами бактериемии у больных с артериовенозным шунтом. После стоматологических процедур (экстракция зуба и др.) часто в крови выявляются Streptococcus viridans и анаэробы полости рта.

 
 Особенности макроорганизма

На выбор лечения влияют следующие  особенности макроорганизма:

• возраст больных;
• аллергия в анамнезе;
• функция печени и почек;
• беременность;

Возраст. Имеет определенное значение в выборе препарата при некоторых заболеваниях. В частности, менингит у новорожденных, как правило, вызывается стрептококками группы В или кишечной палочкой. У детей до 2 лет ведущая роль принадлежит гемофильной палочке, а также пневмококкам, менингококкам. У взрослых гемофильная палочка выявляется редко, преимущественно выделяются пневмококки или менингококки. У пожилых больных возрастает роль грамотрицательной микрофлоры, при постгравматическом менингите часто наблюдаются стафилококки и стрептококки. Эти особенности определяют различия в выборе основных препаратов при менингите в разных возрастных группах (табл. 7). Некоторые антибиотики не следует назначать у новорожденных (хлорамфеникол), у детей до 14 лет (тстрациклины, фторхинолоны), у больных пожилого возраста применение аминогликозидов и полимиксинов оправдано только по жизненным показаниям, ввиду повышенного риска развития нефротоксических и ототоксических эффектов.

Аллергия в анамнезе. Повышенную чувствительность к ранее применявшимся антибактериальным средствам следует учитывать при выборе терапии. В частности, у больных с аллергическими реакциями на пенициллин в виде крапивницы, с особой осторожностью следует назначать другие бета-лактамные антибиотики (полусинтстические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) из-за риска развития перекрестной гиперчувствительности. При наличии в анамнезе тяжелых анафилактических реакций (шок, ангионевротический отек) на пенициллин, применение других бета-лактамных антибиотиков противопоказано. При рассмотрении анамнестических данных о гиперчувствительности к антибактериальным препаратам необходимо учитывать как коммерческие, так и непатентованные международные названия лекарственных средств.

Функция печени и почек. Функциональное состояние печени или почек может влиять на выбор антибактериальных средств: у больных с ХПН предпочтение может быть отдано препаратам, которые метаболизируют в печени, и наоборот, у больных с тяжелыми заболеваниями печени (цирроз, активный гепатит) целесообразны препараты, имеющие преимущественно почечный путь элиминации (табл.13). У больных с нарушенной функцией почек дозы препаратов, экскретирующихся с мочой следует уменьшить пропорционально снижению клубочковой фильтрации (табл.15). У больных с печеночной недостаточностью дозы препаратов, преимущественно метаболизирующих в печени, следует уменьшить на 1/3 - 1/2.

 
Беременность. Многие лекарственные средства проникают через плацентарный барьер и определяются в крови и тканях плода, иногда в высоких концентрациях. Некоторые антибактериальные средства противопоказаны у беременных женщин из-за их тератогенного или эмбриотоксического действия, остальные могут применяться с осторожностью

Антибактериальные средства при беременности

Опасные	Потенциально опасные	Неопасные
Амфотерицин В  Метронидазол  Тетрациклины  Ко-тримоксазол  Фторхинолоны  Хлорамфеникол  Сульфаниламиды  (последний триместр)	Аминогликозиды  Имипенем   Метициллин   Нитрофураны	Азтреонам  Пенициллины  Макролиды  Цефалоспорины

 

Особенности фармакокинетики  и фармакодинамики антибактериальных средств, влияющие на выбор лечения

 

Это следующие особенности:

• проникновение через гематоэнцефалический барьер;
• проникновение в мокроту;
• секреция в желчь;
• выведение препаратов;
• изменение активности в зависимости от рН;
• побочные эффекты.

Проникновение через гематоэнцефалический барьер. При инфекциях центральной нервной системы эффективность лечения принципиально зависит от степени проникновения антибактериального средства через гематоэнцефалический барьер и уровня их концентрации в спинномозговой жидкости. У здоровых лиц большинство антибактериальных средств плохо проникает через гематоэнцсфалический барьер, но при наличии воспаления мозговых оболочек степень прохождения многих лекарств увеличивается. У больных с инфекцией центральной нервной системы следует применять антибактериальные средства первых двух групп. 
 
Проникновение антибактериальных средств через гематоэнцефалический барьер

Хорошо	Хорошо только* при воспалении	Плохо даже при воспалении	Не проникают
Изониазид  Метронидазол  Рифампицин  Сульфаниламиды  Ко-тримоксазол  Флуконазол  Хлорамфеникол  Циклосерин  Этамбутол  Этионамид	Аминогликозиды:  Амикацин  Канамицин  Азтреонам  Ампициллин  Амоксициллин  Ванкомицин  Доксициклин  Имипенем  Мезлоциллин  Метициллин  Оксациллин  Офлоксацин  Пенициллин  Пефлоксацин  Пиперациллин  Тетрациклин  Цефалоспорины  Ципрофлоксацин	Аминогликозиды  Гентамицин  Нетилмицин  Стрептомицин  Тобрамицин  Азлоциллин  Карбенициллин  Кетоконазол  Макролиды  Ломефлоксацин  Норфлоксацин	Амфотерицин В  Клиндамицин  Линкомицин  Полимиксин В

 
* Концентрации в ликворе превышают МПК для основных возбудителей инфекций центральной нервной системы.

Проникновение в мокроту. У больных с бронхитом преимущество |следует отдавать лекарственным препаратам, создающим в мокроте высокие и стабильные концентрации. В частности, среди аминопенициллинов концентрации амоксициллина в мокроте в два раза превышают концентрации ампициллина при приеме одинаковых доз препаратов. Кроме того концентрации первого средства значительно дольше сохраняются в мокроте на терапевтическом уровне. Аминогликозиды недостаточно хорошо проникают в мокроту, в связи с чем их применение при этой патологии ограничено.

Секреция в желчь. При лечении инфекций желчсвыводящих путей целесообразно использовать лекарственные средства, хорошо проникающие в желчь и создающие там высокие концентрации (табл.11). Следует учитывать, что при обструкции желчевыводящих путей и явлениях холестаза, секреция антибактериальных средств в желчь и, соответственно, их концентрации в желчи резко падают, что может объяснять их слабую клиническую эффективность.

 
 Проникновение противомикробных средств в желчь (при отсутствии обструкции желчевыводящих путей)

Очень хорошо > 5*	Хорошо    >1-<5*	Умеренно    >0,5-<1*	Плохо    <0,5*
Азитромицин  Азлоциллин  Доксициклин  Кларитромицин  Мезлоциллин  Пиперациллин  Рифампицин (>100)  Рокситромицин    Тетрациклин  Ко-римоксазол  Цефотиам   Цефтриаксон   Эритромицин	Азтреонам  Ампициллин  Клиндамицин  Латамоксеф  Линкомицин  Офлоксацин  Пенициллин  Стрептомицин  Хлорамфеникол    Цефазолин  Цефамандол  Цефоперазон	Амоксициллин  Карбенициллин  Колистин  Метициллин  Метронидазол  Цефалотин  Цефокситин  Цефотаксим  Цефтазидим    Цефуроксим	Амикацин  Ванкомицин  Гентамицин  Диклоксациллин  Имипенем  Кетоконазол  Нетилмицин  Оксациллин    Тобрамицин  Цефалексин  Цефтизоксим

* Отношение концентрации препарата в желчи к его концентрации в сыворотке крови.

Влияние рН на активность антибактериальных средств. У некоторых антибактериальный средств их антимикробная активность изменяется в зависимости от рН (табл. 12). В частности, активность аминогликозидных антибиотиков резко снижается в кислой среде (рН < 6), что объясняет их недостаточную эффективность при гнойных процессах (бронхиты, бронхоэктазы, раны).

Антимикробная активность антибактериальных средств и рН

Активны в кислой среде (рН < 6)	Активны в щелочной среде (рН > 7)
Нитрофураны  Норфлоксацин  Тетрациклины	Сульфаниламиды  Аминогликозиды  Эритромицин  Линкомицин  Клиндамицин

Экскреция антибактериальных средств. Некоторые антибактериальные средства имеют преимущественно почечный путь элиминации, другие - печеночный (метаболизируют в печени до неактивных метаболитов или выводятся с желчью в неизмененном виде);

У больных с нарушенной функцией почек дозы препаратов, экскрстирующих с мочой следует уменьшить пропорционально снижению клубочковой фильтрации. У больных с печеночной недостаточностью дозы препаратов, преимущественно метаболизирующих в печени, следует уменьшить на 1/3 -1/2. 
Выведение антибактериальных средств

Преимущественно почками	Преимущественно печенью
Аминогликозиды  Ванкомицин  Пенициллины  Тетрациклины  (кроме доксициклина)  Триметоприм  Фторхинолоны:  Ципрофлоксацин  Офлоксацин  Ломефлоксацин   Хинолоны  Цефалоспорины (кроме цефоперазона)	Доксициклин  Клиндамицин  Метронидазол  Пефлоксацин  Сульфаниламиды  Рифампицин  Цефоперазон  Хлорамфеникол  Эритромицин

Характер побочных эффектов антибактериальных средств. При назначении антибактериальной терапии необходимо учитывать возможные побочные эфекты препаратов и избегать назначения лекарственных средств, которые могут вызвать нежелательные эффекты и ухудшить течение основного и сопутствующих заболеваний. У больных пожилого возраста не целесообразно применение аминогликозидов и полимиксинов из-за высокого риска развития ото- или нефротоксических эффектов. У больных с диффузными заболеваниями почек (гломерулонефрит) не желательны антистафилококковые пенициллины (метициллин, оксациллин). Сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол не следует назначать больным с В-12-дефицитной анемией, а хлорамфеникол - больным с лейкопенией.