Злокачественная артериальная гипертензия

 В  исследовании  MOSES  (   Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al; MOSES Study Group. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005, 36(6):1218–26  )    через  2,5  года  сердечно- сосудистые  события развивались  значительно  реже  у  пациентов , леченных  эпросартаном,  чем у принимавших     нитрендипин.  Так,  в группе  теветена  на  21 %  уменьшилась частота возникновения общей смертности , кардиоваскулярных и цереброваскулярных  событий , на 25%  снизилась частота повторных фатальных и нефатальных цереброваскулярных  событий.

Результаты проведенных  исследований позволяют очертить круг клинических ситуаций, при которых  применение эпросартана представляется целесообразным:

1) стартовая  терапия артериальной гипертензии  любой степени тяжести у больных  любого возраста; 2) систолическая  артериальная гипертензия, в том  числе у больных пожилого и  старческого возраста;

3) артериальная  гипертензия, резистентная к терапии  другими лекарственными средствами;

4) артериальная  гипертензия с развитием побочных  эффектов от терапии другими  лекарственными средствами (в частности,  при сердечной недостаточности,  дисфункции левого желудочка,  после инфаркта миокарда, при  диабетической нефропатии в случае  появления кашля или развития  ангионевротического отека на  фоне терапии ингибиторами АПФ);

5) артериальная  гипертензия у больных, перенесших  нарушение мозгового кровообращения.  
 

Валсартан     ( ДИОВАН ,   NOVARTIS PHARMA, AG  )

 Эффективность валсартана при АГ, его хорошая переносимость и безопасность при длительном применении полностью подтверждены. Установлено, что терапевтическая доза препарата при регулярном однократном приеме обеспечивает коррекцию систолического и диастолического АД более чем у 70% больных. Эффект  монотерапии  65%. 
При необходимости усиления гипотензивного эффекта рекомендуют назначать валсартан в комбинации с гидрохлортиазидом или другим мочегонным препаратом, лишенным калийсберегающего эффекта. Эффективность такой комбинации была документирована в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании. При использовании валсартана в комбинации с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сут для коррекции АГ, рефрактерной к монотерапии валсартаном, удовлетворительного снижения АД удавалось добиться у 51% больных. 
Плохой отдаленный прогноз при АГ связан с патологическими структурными и морфологическими изменениями миокарда и развитием интерстициального фиброза вследствие патологического ремоделирования левого желудочка. 
В 1997 г. на Международном симпозиуме по АГ были представлены результаты оценки влияния валсартана в дозе 160 мг/сут на гипертрофию миокарда левого желудочка у ранее нелеченных больных АГ. За 8 мес лечения в двойном слепом исследовании были получены данные, свидетельствующие о достоверности регрессии гипертрофии с уменьшением индекса массы миокарда левого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки. 
Показано также, что валсартан является перспективным средством для лечения ХСН, независимо от ее генеза. Недавно были завершены масштабные международные исследования, посвященные влиянию валсартана на общую смертность и развитие осложнений у больных ХСН (Val-HeFT) и пациентов с острым инфарктом миокарда (VALIANT).

  В  исследовании  VIVALDI  валсартан  уменьшал  протеинурию  у  больных  СД.  Диован  уменьшал  частоту  новых  случаев  фибрилляции  предсердий    на  37 % , улучшая геометрию левого  предсердия  (Maggioni  et  al. ) .

 Среди пациентов  с нарушенной толерантностью  к глюкозе и сердечно-сосудистыми  заболеваниями или факторами  риска , использование валсартана в течeние 5 лет, вместе с модификацией образа жизни, ведет к сопутствующему снижению случаев возникновения диабета на 14%  (  http://www.  Ncbi .nlm. nih. gov/ pubmed/ 20228403 ) 
 
 

В  исследовании  VALUE (  Julius  S.,KieldsenS.E.,Weber M.  Outcomes  in  hypertensive  patients  at  high  cardiovascular  risk  treated  with  Valsartan- or Amlodipine-based.  VALUE, a  randomized  trial . Lancet  2004,363.2022-2031 ) ,  которое  включало  более  чем  15000  пациентов  с  АГ  и  высоким  сердечно  сосудистым  риском ,  через 5  лечения валсартаном достоверно  уменьшились случаи  ИМ,  риски развития  ХСН.

В  трайле  JUKEI  HEART ( Mochzuki S. et al.)   у  более  чем  3000 больных  АГ  японской  популяции  диован  снижал  АД  со  139/ 81  Hg  до  132  /78 Hg , после  трех  лет  лечения  снижал  сердечно- сосудистую  заболеваемость  и  смертность  на  39%  ,  риск  первичного  и повторного  инсульта  на  40%,    госпитализацию  по  поводу  ХСН на  47%. 

Диован  на 57%  эффективнее снижал  среднесуточное  систолическое АД  по  сравнению с  эналаприлом  (  Hermida,  et  al.  )  и    на        25%   по  сравнению  с      лозартаном    (Fogart  еt  al. ) 

 
Лозартан (Losartan)  

( КОЗААР, MSD; сентор,  Gedeon      Rihter ; лориста , KRKA)  

 
Фармакологическое действие:

Гипотензивный препарат, является специфическим блокатором ангиотензин II (тип AT1) рецепторов. Не подавляет  киназу II - фермент, разрушающий брадикинин. Снижает ОПСС, концентрацию в крови  норэпинефрина и альдостерона, АД, давление в "малом" круге кровообращения; уменьшает постнагрузку, оказывает  диуретический эффект. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ХСН. После однократного приема гипотензивное действие (уменьшается  систолическое и диастолическое АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается. Максимальный гипотензивный  эффект развивается через 3-6 нед  после начала приема препарата.  Эффект  монотерапии 55 %.

 
Противопоказания:

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский  возраст; артериальная гипотензия, гиперкалиемия, дегидратация.

 
Побочные действия:

Со стороны  нервной системы и органов  чувств: 1% и более - головокружение, астения, повышенная утомляемость, головная боль, бессонница; менее 1% - беспокойство, нарушения сна, сонливость, расстройства памяти, периферические невропатии, парестезии, гипестезия, мигрень, тремор, атаксия, депрессия, потеря сознания, звон в  ушах, нарушение вкуса, изменение  зрения, конъюнктивит. Со стороны дыхательной  системы: 1% и более - заложенность носа, кашель*, инфекции верхних дыхательных  путей (повышенная температура тела, боль в горле, синусопатия*, синусит, фарингит); менее 1% - диспноэ, бронхит, ринит. Со стороны пищеварительной системы: 1% и более - тошнота, диарея*, диспепсические явления*, боль в животе; менее 1% - снижение аппетита, сухость во рту, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запоры. Со стороны  опорно-двигательного аппарата: 1% и  более - судороги, миалгия*, боль в спине, грудной клетке, ногах; менее 1% - артралгия, боль в плече, колене, артрит, фибромиалгия. Со стороны ССС: менее 1% - ортостатическая  гипотензия (дозозависимая), сердцебиение, тахи- или брадикардия, аритмии, стенокардия, анемия. Со стороны мочеполовой системы: менее 1% - императивные позывы на мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, ослабление либидо, снижение потенции. Со стороны кожных покровов: менее 1% - сухость, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, алопеция. Аллергические реакции: менее 1% - крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек, в т.ч. лица, губ, глотки и/или языка. Прочие: более 1% - гиперкалиемия; менее 1% - лихорадка, подагра, повышение активности "печеночных" трансаминаз и гипербилирубинемия. * - помечены побочные эффекты, частота развития которых сопоставима с плацебо. Связь побочных эффектов, встречающихся с частотой менее 1% случаев, с применением лозартана не доказана.Передозировка. Симптомы: снижение АД, изменение ЧСС (тахикардия или брадикардия, обусловленная возбуждением n.vagus). Лечение: форсированный диурез, симптоматическая терапия; гемодиализ неэффективен.

 
Способ применения и дозы:

Внутрь, вне зависимости  от приема пищи, кратность приема - 1 раз в день. При артериальной гипертензии  средняя суточная доза составляет 50 мг. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 100 мг (за 1-2 приема). При назначении пациентам, получающим высокие дозы диуретиков, начальную дозу следует снизить  до 25 мг/сут. Больным с нарушениями  функции печени следует назначать  более низкие дозы лозартана. У пациентов  пожилого возраста, а также с нарушением функции почек (в т.ч. находящихся  на диализе) нет необходимости в  коррекции начальной дозы. Лозартан можно назначать совместно с  др. гипотензивными ЛС. Начальная доза для пациентов с ХСН составляет 12.5 мг 1 раз в сутки. Как правило, доза увеличивается в 2 раза с недельным  интервалом (т.е. 12.5, 25, 50 мг/сут) до средней  поддерживающей дозы 50 мг/сут.

 
Особые указания:

У больных с  дегидратацией (например получающих лечение  высокими дозами диуретиков) в начале лечения лозартаном может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия (необходимо проводить коррекцию  дегидратации до назначения лозартана  или начинать лечение с более  низкой дозы). У больных с циррозом печени концентрация лозартана в  плазме значительно увеличивается, в связи с чем при наличии  заболеваний печени в анамнезе его  следует назначать в более  низких дозах. ЛС, оказывающие воздействие  на систему кинин-ангиотензин, могут  увеличить концентрацию мочевины в  крови и сыворочного креатинина у пациентов с билатеральным  почечным стенозом или стенозом артерии  единственной почки. Безопасность и  эффективность препарата у детей  не установлены. Клинические испытания  не выявили каких-либо различий в  отношении безопасности и эффективности  лозартана у пациентов пожилого возраста. Данных о применении лозартана  у беременных нет, поскольку ЛС, воздействующие на систему ренин-ангиотензин, при  назначении их во II-III триместрах беременности могут вызывать нарушение развития или даже смерть развивающегося плода, то при возникновении беременности прием лозартана следует немедленно прекратить. При назначении в период лактации следует принять решение  о прекращении грудного вскармливания  или о прекращении лечения  лозартаном.

 
Взаимодействие:

Усиливает (взаимно) эффект др. гипотензивных ЛС (диуретиков, бета-адреноблокаторов, симпатолитиков). Повышает риск гиперкалиемии при  совместном применении с калийсберегающими  диуретиками и препаратами K+. У  пациентов с дегидратацией (предшествовавшее лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая гипотензия. Не отмечено клинически значимого  взаимодействия с гидрохлоротиазидом, дигоксином, непрямыми антикоагулянтами, циметидином, фенобарбиталом. Может  назначаться с др. гипотензивными ЛС.

В  исследовании LIFE  (  Dahlof B., Devereux  R.B., Kjeldsen  S.E.  Cardiovascular  morbidity  and  mortality  in  the  Losartan  Intervention  for Endpoint  reduction  in  hypertension  study  LIFE   a  randomized  trial  against  atenolol.  Lancet 2002,359.995-1003  )  прием  лозартана  через  5  лет  наблюдения  снизил  на  13%  сердечно- сосудистые  события , улучшил  когнитивные  функции  головного  мозга  у  больных  АГ.   Кроме того ,  лозартан  вызвал  регрессию  гипертрофии  миокарда ЛЖ,  улучшил диастолическую  функцию миокарда  ЛЖ ,    снизил  риск  развития  фибрилляции предсердий,  за  счет  снижения  давления   в устье легочных  вен (  Бойцов  С.А.,  Колос И.П .  К вопросу о месте блокаторов  рецепторов  ангиотензина 11  в лечении АГ  .Рациональная  фармакотерапия  в  кардиологии  2008.4 . www.medi.ru .  Dahlof B., Devereux R.S.  ,Kjeldsen  S.E.   Lancet 2002, 359. 995-1003. ).

Прием  лозартана  уменьшал  у  больных  инсулинорезистентность  тканей  за  счет  стимуляции  ядерных  рецепторов  PPAR-y   клеток  жировой  и  мышечной  тканей (  Flammer  A.J .,  Hermann  F., Wiesli P. Effect  of  losartan  compared  with  atenolol,  on  endothelial  function  and  oxidative  stress  in  patients  with  type  2  diabetes  and  hypertension . J Hypertens 2007,25,4.785-791 ).

 У больных  синдромом  Марфана  лозартан  укреплял  стенку  аорты , уменьшал   расширение  и   разрыв  стенки  аорты , за  счет  влияния  на  биосинтез  коллагентрансформирующего  фактора  роста  TGF-b  (  Brooke B.S., Habashi P., Judge D.P. Angiotensin  II  Blockade  and  Aortic-Root Dilation  in  Marfans  Syndrome.  N  Engl.J.Med. 2008, 358.2787-2795 ) .

Прием  лозартана   в  дозе  50  мг  в  сутки  понижал  уровень  мочевой  кислоты  на  23%,   а  в  дозе  100  мг  в  сутки  на  46%  ( Paster R.Z.,  Snavely  D.B.,  Sweet  A.R. ) , не  подавляя  функцию  почек

Лориста  имеет  доказанную  эффективность  в  достижении  целевых  уровней  АД   и  улучшения  качества  жизни (  Effiacy  and  safety  of  Lorista,  Lorista H  and  Lorista  HD  in  patients  with  mild  to  maderate  AH.  Data on  file,  KRKA, d.d .  Novo  mesto , Slovenia ) . 

Телмисартан  ( Берингер Ингельхайм) -  восстанавливает суточный ритм АД, снижает ГЛЖ.  Остаточный коэффициент  наибольший  среди  БРА  и   составляет 72%.    В исследовании DETAIL  установлен  выраженный  нефропротективный  эффект   телмисартана  , который не  уступал эналаприлу  и реже  вызывал кашель. В  триале  TRENDY  прием  телмисартана  приводил  к  значимому  повышению  продукции  NO  почечным  эндотелием   у больных СД  и АГ,  а также снижал  экскрецию альбумина.  В  исследовании  ONTARGET/ TRANSCEND (  The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–59.    The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372: 1174–83  )   телмисартан снижал  частоту сердечно-сосудистых  событий у больных   ИБС, атеросклерозом  периферических  артерий,   СД,   ХСН, перенесших  инсульт - пациентов  высокого  риска.  В  2009 году  Европейская  комиссия  EMEA  рекомендовала  телмисартан  для  снижения  заболеваемости  у  больных  с  клиническими  проявлениями  атеротромбоза. Воздействуя  на  PPAR- рецепторы, телмисартан оптимизировал липидный  обмен у больных СД. Благодаря его противовоспалительному  эффекту уменьшалась концентрации  CРБ  у  больных  ОКС,  снизилась  частота  рестенозов  после  операций  стентирования  коронарных  артерий.

Кандесартан

Кандесартан - селективный  антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа (АТ₁ рецепторов). Кандесартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который осуществляет превращение ангиотензинп I в ангиотензин II и разрушает брадикинин; не влияет на АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартан цилексетил. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования AT₁ рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение уровня ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.