Злокачественная артериальная гипертензия

При артериальной гипертензии кандесартан вызывает дозозависимое длительное снижение артериального давления (АД). Антигипертензивный эффект препарата обусловлен снижением  общего периферического сопротивления  сосудов, без изменения частоты  сердечных сокращений (ЧСС). Не отмечалось случаев выраженной артериальной гипотензии после приёма первой дозы препарата, а также эффекта отмены (синдром  «рикошета») после прекращения терапии. Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы кандесартана цилексетила обычно развивается  в течение 2-х часов. На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной  дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и  сохраняется на протяжении лечения. Кандесартан цилексетнл, назначаемый  один раз в сутки, обеспечивает эффективное  и плавное снижение АД в течение 24 часов с незначительными колебаниями  АД в интервалах между приемами очередной  дозы препарата. Применение кандесартана цилексетила совместно с гидрохлортиазидом  приводит к усилению гипотензивного эффекта. Совместное применение кандесартана цилексетила и гидрохлортиазида (или амлодипина) хорошо переносится.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола пациентов. Кандесартан цилексетил увеличивает почечный кровоток и  не изменяет или же повышает скорость клубочковой фильтрации, тогда как  почечное сосудистое сопротивление  и фильтрационная фракция снижаются. Прием кандесартана цилексетила  в дозе 8-16 мг в течение 12 недель не оказывает негативного влияния  на уровень глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа.

Клиническое действие кандесартана цилексетила на уровень  заболеваемости и смертности при  приёме в дозе 8-16 мг (средняя доза 12 мг), один раз в сутки, исследовалось  в ходе рандомизированного клинического исследования с участием 4937 пожилых  пациентов (возраст от 70 - до 89 лет, 21% пациентов в возрасте 80 лет и  старше) с артериальной гипертензней легкой и умеренной степени тяжести, получающих терапию кандесартаном  цилексетилом в среднем в течение 3,7 лет (исследование СОРЕ- исследование когнитивных функций и прогноза у пожилых пациентов). Пациенты получали капдесартан или плацебо, при  необходимости, в комбинации с другими  антгипертензивными препаратами. В группе пациентов, получавших кандесартан, отмечено снижение артериального давления с 166/90 до 145/80 мм рт.ст и в контрольной группе с 167/90 до 149/82 мм рт.ст. Статистически значимых различий частоты сердечно-сосудистых осложнений (летальность в результате сердечно-сосудистых заболеваний, частота инфаркта миокарда и инсульта, не приведших к смертельному исходу) между двумя группами пациентов отмечено не было.

В группе пациентов, получавших кандесартан, было отмечено 26,7 случаен возникновения сердечно-сосудистых  осложнений на  1000 пациентов-лет по сравнению с 30,0 случаями на 1000 пациентов-лет в контрольной группе (соотношение рисков= 0.89, 95% доверительный интервал 0.75 - 1.06, р=0.19).

В  исследовании  SCOPE  применение  кандесартана  улучшило  когнитивные  функции  головного  мозга  у  пациентов  с  АГ  пожилого  и  старческого  возраста  Эффект  монотерапии  65%.

     Ирбесартан

     Блокирует все физиологически значимые эффекты  ангиотензина II, реализующиеся через  рецептор типа АТ₁, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Специфическое антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (АТ₁) приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови и к снижению концентрации альдостерона в плазме кров     .У  ирбесартана  константа  связывания  с  рецепторами  АТ1  в  3  раза  выше  чем  у  активного  метаболита  лозартана  Биодоступность  ирбесартана  самая  высокая  в  группе  сартанов , не  зависимо  от  приема  пищи .    

       При применении рекомендованных  доз препарата концентрация иона  калия в сыворотке крови существенно  не меняется.   Ирбесартан не ингибирует кининазу II, с помощью которой происходит образование ангиотензина II и разрушение брадикинина до неактивных метаболитов. Для проявления своего эффекта ирбесартан не требует метаболической активации. выводится  и  печенью  и  почками  Может  назначаться  больным  почечной  и  гепатоцеллюлярной  недостаточностью  пациентам  пожилого  и  старческого  возраста     Эффект  монотерапии  65 %.                                            
 
Ирбесартан снижает АД при минимальном изменении ЧСС. При приеме в дозах до 300 мг 1 раз/сут. снижение АД носит дозозависимый характер, однако при дальнейшем увеличении дозы ирбесартана прирост гипотензивного эффекта является незначительным. 
 
Максимальное снижение АД достигается через 3-6 ч после приема препарата внутрь, и гипотензивный эффект сохраняется по крайней мере на протяжении 24 ч. Через 24 ч после приема в рекомендованных дозах снижение АД составляет 50-70% по сравнению с максимальным снижением диастолического и систолического АД в ответ на применение препарата. При приеме 1 раз/сут. в дозе 150-300 мг степень снижения АД (систолическое/диастолическое) в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата) в положении пациента лежа или сидя в среднем на 8-13/5-8 мм рт.ст. (соответственно) больше по сравнению с плацебо. 
 
Прием препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут. вызывает такой же гипотензивный ответ (снижение АД перед приемом очередной дозы препарата и среднее снижение АД за 24 ч) как и прием той же дозы, разделенной на 2 приема. 
 
Гипотензивное действие ирбесатрана развивается в течение 1-2 недель   , а максимальный терапевтический эффект достигается к 4-6 неделям после начала лечения.        Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходной величине, синдрома отмены не наблюдалось.    Ирбесартан не оказывает влияния на содержание мочевой кислоты в сыворотке крови или на выделение мочевой кислоты с мочой. 

Моксонидин ( физиотенз,  Солвей Фарма )

 Агонист I2 -имидазолиновых рецепторов.  Эффективность моксонидина в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами у пациентов с сочетанной артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом обусловлена подавлением активности центров симпатической нервной системы .  Л. Кюлен (Keulen L.) и соавторы (Германия, США) в экспериментальных моделях на животных продемонстрировали положительное влияние  моксонидина на чувствительность тканей к инсулину. Моксодин осуществляет активацию инсулин-зависимой регуляции и способствует усилению инсулин-стимулированного захвата глюкозы скелетной мускулатурой  . В двойных слепых исследованиях показано, что моксонидин снижает АД и улучшает показатели резистентности к инсулину и гликемического профиля при нейтральном или благоприятном влиянии на липидный профиль. Результаты предварительных исследований демонстрируют улучшение показателей ИМТ и эндотелиальной функции сосудов, а также микроальбуминурии   , что свидетельствует об уменьшении признаков обусловленного артериальной гипертензией поражения органов-мишеней. Рилменидин, также являющийся селективным агонистом I₁-имидазолиновых рецепторов, обладает сходной с моксонидином эффективностью и переносимостью, однако требует приема два раза в день в дозе 2 мг/сут, которая эквивалентна дозе моксонидина 0,4 мг/ сут .

Моксонидин в  целом хорошо переносит- ся больными артериальной гипертензией  , обладая лишь несколькими серьезными побочными эффектами. Часто встречаются сухость во рту при проведении монотерапии моксонидином и астения при использовании комбинированной терапии. Сухость во рту и слабость могут уменьшаться при назначении на ночь амлодипина . Поскольку антагонизм по отношению к альфа-адренорецепторам не является основным механизмом действия моксонидина, препарат в отличие от клонидина не вызывает рикошетной гипертензии. Помимо этого, у большинства пациентов, получающих моксонидин, отсутствует седативный эффект, особенно при назначении препарата на ночь. Предварительные результаты позволяют предположить, что моксонидин может уменьшать кашель у пациентов, получающих ингибиторы АПФ .

Известно  что  лечение артериальной гипертонии в постменопаузе имеет свои особенности. Учитывая ее патогенез, препаратами выбора являются лекарственные средства, влияющие на симпатическую нервную систему, в частности агонисты имидазолиновых рецепторов, обладающие еще и положительным метаболическим эффектом и на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (диуретики).

Л. Кюлен (Keulen L.) и соавторы (Германия, США) в экспериментальных моделях на животных продемонстрировали положительное влияние  моксонидина на чувствительность тканей к инсулину. За время наблюдения достоверно улучшилось инсулин - зависимое усвоение глюкозы в скелетных мышцах, снизились уровни глюкозы и инсулина в плазме и увеличилась толерантность к глюкозе. Авторы делают вывод, что применение моксонидина у больных, страдающих гипертензией в сочетании с инсулиновой резистентностью или диабетом 2 типа, позволит улучшить прогноз и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.                                                                                        

   Динопростон (простагландин Е2) внутривенно капельно с начальной  скоростью 90-110 нг /кг в мин на фоне комбинированного лечения, проводится 2-4 инъекции, после чего устраняется резистентность к другим лекарственным средствам.

     Нитропруссид  натрия внутривенно капельно с начальной скоростью 0.5-1.5 мкг/кг в мин под контролем АД, противопоказанием является нарушение мозгового кровообращения.

      Экстракорпоральные методы очистки крови:   2 – 3 процедуры гемосорбции или плазмофереза. При почечной недостаточности - гемодиализ или гемофильтрация. При наличии отеков, резистентных к диуретикам –  изолированная ультрафильтрация плазмы крови. Если улучшение не наблюдается и имеется уремия -   показана трансплантация почек.   При реноваскулярной АГ, односторонней сморщенной почке, феохромоцитоме,  первичном альдостеронизме,  коарктации аорты – проводится хирургическое лечение.

      Необходимо помнить о возможности избыточного удаления натрия при интенсивном введении мочегонных. Это сопровождается дальнейшей активацией ренин-альдостероновой системы и повышением АД. Предпочтение надо отдать препаратам длительного действия (диувер ) либо ретардным формам. Это позволит избежать повышения АД и кардиоваскулярных осложнений в утренние часы. Следует помнить, что действие  ИАПФ  проявляется только через две недели, а БАБ через 4-6 недель от начала лечения. Поэтому изменения в протоколе лечения проводятся не ранее чем через месяц. Эффект  ИАПФ  снижается  при  злоупотреблении  поваренной  солью  так  как  в  этом  случае  в  плазме  снижена  активность  ренина 

  Недавнее  открытие  АПФ- 2  показало , что этот  фермент не  чувствителен  к лекарствам _  ИАПФ.

    Работами    Ferrier K.E.  ,Muhlmann M.N.,  Baguet J.P.,   Intensive  cholesterol  reduction lowers blood pressure  and  large artery  stiffness  in  isolated  systolic  hypertension. AM J Coll  Cardiol 2002;  39 :  1020-1025  )   еще в 2002 году  подтвержден гипотензивный эффект  статинов    у больных изолированной систолической АГ.  Есть  сообщения  о  благоприятном  действии  аторвастатина  на  уровень  АД  при  резистентной  АГ     (  Magen  E., Viscoper  R.,  Mishal  J.   Resistant   arterial  hypertension  and  hyperlipidemia,    atorvastatin  ,  not  vitamin  C,  for  blood  pressure  control.  Isr  Med  Assoc J  2004,6.742-746 ).   Аторис  ( аторвастатин )  достоверно  снижал  размеры  ЛП  на  5%  и  ММЛЖ  на  5%  ( Васюк  Ю.А.  Кардиология .   2010.  3.  37- 46) .                                        

.                                          

                         Диспансерное наблюдение

              Проводится в поликлинике 1 раз в 3 месяца: измерение АД, проводят общеклинический и биохимический (уровень К+, мочевины , креатинина ) анализы крови и мочи,  выполняют ЭКГ, изучают глазное дно, неврологический статус. При ухудшении состояния – повторная госпитализация.  

                                         Литература:

1.Alderman MH, Budner N, Cohen H, et al.: Prevalence of drug resistant hypertension. Hypertension ll: 71-75, 1988. .

2.Brown MJ, Haydock S: Pathoaetiology, epidemiology and diagnosis of hypertension. Drugs 2000, 59 (suppl 2):1-12.

3.Dickerson JE, Hingorani AD, Ashby MJ, et al.: Optimisation of antihypertensive treatment by crossover rotation of four major classes. Lancet 1999, 353:2008-2013.

4.Donald G. Vidt. Resistant Hypertension. Oparil-Weber. Hypertension.1997.

5.  Evidence-based Hypertension, BMJ books, 2001, 239 p.

6. Effiacy  and  safety  of  Lorista,  Lorista H  and  Lorista  HD  in  patients  with  mild  to  maderate  AH.  Data on  file,  KRKA, d.d .  Novo  mesto , Slovenia  . 

7.Hany S.Y. Anton, M.D., and Michael C. Smith, M.D. Resistant Hypertension.

8.Henry R. Black, MD. Management of patients with refractory hypertension. Hypertension Primer. Second Edition. 1998.

9. Hermida  et  al.  Ambulatory  blood  pressure-lowering  effects  of  valsartan  and  enalapril    after  a  missed  dose    in  previously  untreated  patients  with  hypertension . Clinical  Therapeutics  2008,30.180-120.

10. Fogart  еt  al.  Efficacy  of  Losartan,  Valsartan  and  Telmisartan  in  Patients  with  Mild  to  Moderate  Hypertension.  Curr  Therapeut  Res  2002,63.1.1-14 ) .

11.Guidelines Subcommittee: 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999, 17:151-183.