Воспаление - первая линия иммунной защиты

 

      Микробицидные свойства макрофагов обеспечиваются, главным образом, благодаря гидролитическим ферментам, катионным белкам, их способности продуцировать активные формы кислорода. Антимикробные продукты, вырабатываемые макрофагами, приведены ниже.

 

АНТИМИКРОБНЫЕ ПРОДУКТЫ

 

Компоненты

Функции

Кислые гидролазы (протеиназы, нуклеазы) Нейтральные протеазы Лизоцим Катионные белки Дефензины В12-связывающий белок Лактоферрин

Расщепляют макромолекулы бактерий Расщепляют белки бактерий Разрушает клеточную стенку бактерий Проявляют бактерицидность за счет повышения проницаемости клеточной стенки бактерий Образуют поры в мембранах, вызывают одноцепочечные разрывы в молекуле ДНК у бактерий Ингибирует В12-зависимые ферменты, участвующие в синтезе ДНК у бактерий Связывает железо; ингибирует железозависимые ферменты, участвующие в биологическом окислении у бактерий

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

СЕКРЕТОРНЫЕ ПРОДУКТЫ МАКРОФАГОВ

 

Группы

Продукты

Лизосомные ферменты Кислородные радикалы и малые молекулы Цитокины Ингибиторы ферментов Гормоны Метаболиты арахидоновой кислоты Комплемент Компоненты бесклеточного матрикса Связывающие белки Производное пиразинолпирими-диновых соединений

Кислые протеазы, (дезокси) рибонуклеазы, липазы, лизоцим, миелопероксидаза, эластаза, коллагеназа Перекись водорода, супероксид, нитроксид и др. ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО, ИНФ-a/b, КСФ-ы a2-макроглобулин, a-антитрипсин, a1-хемотрипсин АКТГ, тимозин, витамин D3 Простагландины, лейкотриены, тромбоксаны С1-С9 Фибронектин, тромбоспондин, хондроитин сульфат Трансферрин, авидин, аполипопротеин Е Неоптерин

Концентрация макрофагов в зоне воспаления обеспечивает активное удаление микробов и их продуктов из зоны воспаления, элементов разрушенных тканей (внеклеточного матрикса и клеток). Макрофаги также являются продуцентами хемокинов и факторов, стимулирующих репарационные процессы в поврежденных тканях. Макрофаги, захватывая и перерабатывая антиген, а также представляя его в иммуногенной форме Т-лимфоцитам, выступают в качестве основных инициаторов иммунных реакций. Без участия макрофагов выработка антимикробных антител весьма затруднительна. Важным элементом воспалительной реакции являются лимфоциты. Лимфоциты постоянно циркулируют в периферической крови. В норме небольшой их процент инфильтрируют слизистые оболочки и кожу. Циркуляция лимфоцитов в крови и миграция в ткани и обратно в кровь и лимфу позволяет иммунной системе контролировать и поддерживать антигенный гомеостаз организма. Отдельный лимфоцит в течение суток способен пройти этот сложный и длинный путь 1-2 раза.      

При воспалении инфильтрация ткани лимфоцитами повышается в несколько раз. Наивные лимфоциты не способны развивать эффекторные иммунные реакции, продуцировать специфические антитела и оказывать цитотоксическое действие. Иммунные механизмы включаются в защиту организма от патогенов, когда неспецифические гуморальные и клеточные факторы оказались неспособными элиминировать патоген. При таком развитии событий иммунные реакции являются неотъемлемой частью воспалительного процесса. Активация наивных лимфоцитов антигеном происходит, как правило, в регионарных лимфатических узлах либо в лимфоидной ткани слизистых покровов (пейеровых бляшках кишечника, лимфоидных узелках бронхов, мочевого пузыря и других подобных образованиях). В лимфоидной ткани макрофаги, дендритные клетки, захватившие антиген, презентуют его в иммуногенной форме Т-лимфоцитам хелперам. Активированные Т-лимфоциты хелперы вступают в контактное взаимодействие с активированными антигеном В-клеток. В результате этого взаимодействия В-лимфоциты получают необходимые активационные сигналы, запускающие их в пролиферацию и дифференцировку, в результате которых формируется антигенспецифичный пул плазматических клеток, который и выступает в качестве продуцента антител.       

Развитие гуморального иммунного ответа приводит к образованию антител, а результатом клеточного иммунного ответа является образование Т-киллеров. Клеточная форма является основной в защите организма от вирусных инфекций, антительная – в защите от внеклеточных микробов. 

Продуцируемые в лимфоидной ткани антитела поступают в ток крови, с которым и направляются к месту концентрации патогена (воспаления). Антитела нейтрализуют токсины, продуцируемые микробами, агглютинируют микробные клетки, что делает их более доступными для фагоцитоза, и выступают в качестве опсонинов, связываясь с микробом с помощью (Fab)2-фрагмента, а через Fс-фрагмент присоединяясь к макрофагам и полиморфноядерным лейкоцитам. Мигрирующие в зону воспаления активированные Т-лимфоциты являются источником целой гаммы регуляторных цитокинов, которые способны как направлять хемотаксис наивных иммунокомпетентных клеток в зону воспаления, стимулировать фагоцитоз и метаболизм клеток с фагоцитарными свойствами, так и подавлять гиперактивность отдельных клеток, формируя воспалительный ответ, адекватный повреждающему фактору и микробной инвазии. Т-киллеры в случае вирусной инфекции элиминируют вирусы и вирус-инфицированные клетки.      

Включение в воспалительный процесс иммунных механизмов борьбы с инфекцией, как правило, приводит к элиминации патогена и окончании воспаления как защитной физиологической реакции организма.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. КЛЕТКИ  УЧАВСТВУЮЩИЕ В ИММУННОМ ОТВЕТЕ

 

 

 3.1 Тучные клетки

 

 

 Тучные клетки являются обязательным компонентом соединительной ткани и слизистых оболочек. Первые получили название соединительнотканных тучных клеток (ТК-1), а вторые – тучных клеток слизистых покровов (ТК-2). ТК-1 содержатся практически во всех органах и системах организма (коже, легких, кишечнике, почке, сосудах и др.). ТК-1 и ТК-2 являются основным источником гистамина, гепарина и других вазоактивных веществ в организме. Вещества, продуцируемые тучными клетками и вызываемые ими эффекты суммированы в таблице 4-4. Дегрануляция тучных клеток и выброс из них гистамина и других биологически активных веществ могут быть вызваны различными факторами, в том числе, физическим повреждением ткани, микробными токсинами или их фрагментами, медиаторами воспаления, аггрегированным IgЕ.      

Тучные клетки не наделены фагоцитарной способностью. Их роль в воспалении, главным образом, сводится к концентрации в зоне воспаления макромолекул и клеток с антимикробными свойствами. Это свойство тучных клеток реализуется через продукцию ими хемотаксинов и медиаторов воспаления.      

Тучные клетки содержат вещества, способные регулировать микроциркуляцию в любой ткани и органе, проницаемость сосудов, величину экспрессии на эндотелиальных клетках молекул адгезии. Секретируемые ими вещества влияют на миграцию гранулоцитов, макрофагов, лимфоцитов, способны изменять метаболизм иммунокомпетентных клеток и тканей, изменять тонус гладких мышц сосудов, бронхов. Массивное освобождение продуктов из тучных клеток способно привести к анафилактическому шоку.

Наиболее важным медиатором, выделяемым тучными клетками при воспалительной реакции, является гистамин. Он образуется в клетках из гистидина при участии цитоплазматической гистидиндекарбоксилазы. Содержание гистамина в тучных клетках составляет порядка 1-5 мкг/млн клеток. В норме небольшое количество гистамина находится в сывороотке крови (менее 500 пг/мл). Гистамин является основным медиатором начальной фазы острого воспаления. Дегрануляция тучных клеток и повышение содержания биологически активных веществ в зоне воспаления происходит в течение нескольких минут после повреждения ткани и проникновения патогена. Гистамин и другие продукты, выбрасываемые тучными клетками, инициируют все основные клинические проявления воспаления: tumor, color, dolor, rubor. Биологические эффекты гистамина реализуются через взаимодействие с Н1- и Н2- рецепторами, экспрессированными на многих клетках (эндотелиальных, эпителиальных, мышечных клетках, лейкоцитах и др.). Взаимодействие гистамина с Н1-рецепторами вызывает сокращение гладких мышц кишечника, бронхов, спазм сосудов легких, повышение проницаемости эндотелия венул, увеличение внутриклеточного содержания цГМФ, образование ПГЕ2 и лейкотриенов, стимулирует продукцию слизи, усиливает хемокинез эозинофилов и нейтрофилов. Взаимодействие гистамина с Н2-рецепторами приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ, подавлению бронходилатации, угнетает хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов, высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов. От соотношения Н1- и Н2-рецепторов в тканях зависит биологический эффект, вызываемый гистамином.      

Таким образом, гистамин способен выступать как в качестве провоспалительного фактора, индуцируя воспалительный процесс, так и в качестве противовоспалительного медиатора.

 

 

 3.2 Эозинофилы

 

Эозинофилы крови составляют небольшой процент их общего числа в организме человека. Полагают, что на каждый эозинофил крови приходится до 200 эозинофилов костного мозга и около 500 эозинофилов слизистых покровов. Цитоплазма клеток содержит большое количество гранул, имеющих в своем составе разнообразные ферменты и биологически активные вещества. 55% содержимого гранул составляет основной белок (ОБ). ОБ индуцирует высвобождение из базофилов и тучных клеток гистамина, оказывает нейтрализующее действие на гепарин, токсическое воздействие на неопластические клетки. Пероксидаза эозинофилов стимулирует дегрануляцию тучных клеток, проявляет высокую активность в киллинге поглощенных микробов.      

Гранулы эозинофилов содержат также кислую и щелочную фосфатазу, коллагеназу, ацетилхолинэстеразу, катепсин, фосфолипазу, эйкозаноиды и другие активные вещества. Поверхностная мембрана эозинофила богата ферментом лизофосфолипазой. Эозинофилы являются обязательным клеточным компонентом аллергических воспалительных процессов, играют ключевую роль в противопаразитарном иммунном ответе. Основной белок, продуцируемый эозинофилами, способен повреждать поверхностную мембрану паразита, нарушать его физиологические функции и ограничивать подвижность.

 

 

 3.3 Нейтрофилы

 

 

 Нейтрофилы в периферической крови человека составляют около 70% лейкоцитов. Они обеспечивают первую линию защиты от инфекционных агентов. Обладают выраженной фагоцитарной активностью, благодаря наличию в их гранулах микробицидных факторов, способны эффективно разрушать различные микробы. Они являются продуцентами активных форм кислорода, оксида азота, содержат большой набор гидролитических ферментов. Способность нейтрофилов продуцировать ряд важных цитокинов (ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ, ГМ-КСФ) позволяет поставить их в ряд клеток, участвующих в регуляции многих физиологических процессов в организме, в том числе воспалительной реакции и иммунного ответа. Через продукцию Г-КСФ, ГМ-КСФ они способны активно влиять на гемопоэз. Местом продукции нейтрофилов является костный мозг. Ежедневный выход клеток из костного мозга составляет 60-400 × 107, под влиянием воспалительных факторов их выход может увеличиваться в 10-20 раз. В сосудистом русле содержится в среднем 5 × 1011 нейтрофилов, которые составляют два почти равных пула: циркулирующих и пристеночных клеток.       

При подсчете лейкоцитарной формулы учитывается только циркулирующий пул. Средний полупериод жизни нейтрофила составляет 6-7 дней, а после миграции в ткани – не более 2 дней. Их миграционные и функциональные свойства находятся под постоянным контролем цитокиновой регуляторной сети.

 

 

 

 3.4 Фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ)

 

 

  Термин «фактор, активирующий  тромбоциты» (ФАТ) был предложен  в начале 70-х годов 20 столетия  для обозначения вещества, активирующего  тромбоциты, которое выделяется  из базофилов во время их  дегрануляции в процессе IgЕ-индуцированной  анафилаксии. Позже это вещество  было выделено в чистом виде  и охарактеризовано. Как и эйкозаноиды, ФАТ является продуктом фосфолипидов  клеточных мембран многих клеток.       

 При развитии воспаления  повышенный синтез ФАТ происходит  в нейтрофилах, базофилах, эозинофилах, тучных клетках, моноцитах, тромбоцитах, эндотелиальных клетках. Полагают, что ФАТ является не только  медиатором острого воспаления, но и важным регулятором многих  физиологических процессов в  различных клетках. ФАТ вызывает  следующие биологические эффекты: активирует нейтрофилы и тромбоциты, вызывает агрегацию тромбоцитов  и стимулирует адгезию нейтрофилов  к эндотелию сосудов, их миграцию  в ткани, индуцирует экзоцитоз  лизосомных энзимов, продукцию эйкозаноидов. ФАТ также увеличивает проницаемость  сосудов, способствует формированию  отека ткани, является вазо- и  бронхоконстриктором. Таким образом, ФАТ обуславливает все основные  признаки воспаления. Внутривенное  введение ФАТ у экспериментальных  животных вызывает синдром острой  анафилаксии. У животных развивается  дыхательная недостаточность из-за  отека легких, уменьшается сердечный  выброс крови, развивается гипотензия. ФАТ способен изменять функциональную  активность лимфоцитов. Показано, что  ин витро он подавляет митоген-индуцированную  пролиферацию Т-клеток. В свою  очередь установлено, что антигенные  стимулы, повышающие концентрацию  внутриклеточного Сa2+ в лимфоцитах, усиливают продукцию в них ФАТ.

 

 

 3.5 Моноциты. Макрофаги

 

 

  Моноциты образуются в костном мозге из стволовой гемопоэтической клетки. После созревания они мигрируют из мозга в кровь, где находятся в циркуляции 2-3 суток. Из крови они поступают в ткани, в которых они трансформируются в тканевые макрофаги. Моноциты и тканевые макрофаги обладают выраженными фагоцитарными свойствами, способны поглощать и обезвреживать различные микроорганизмы и макромолекулы, переваривать клеточный детрит. Являются обязательным элементом индукции гуморального и клеточного иммунного ответа, важным регулятором гемопоэза и иммуногенеза, способны выступать в качестве эффекторов иммунных реакций, оказывать цитотоксическое действие на опухолевые клетки и индуцировать отторжение трансплантата. Они являются важными продуцентами целой гаммы регуляторных цитокинов, в том числе провоспалительных и противовоспалительных. Наиболее мощным и специфическим индуктором активности макрофагов является ИНФ-γ. Циркулирующий пул моноцитов представлен 18?107клеток/л крови. Внесосудистый пул моноцитов в 25 раз больше. Полупериод жизни зрелого макрофага составляет около 100 д