Воспаление - первая линия иммунной защиты

 

 

       Генерализация воспалительного  процесса приводит к существенному  повышению содержания провоспалительных  цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα) в крови  и развитию системных эффектов  цитокинов. Под их воздействием  активируется выработка гепатоцитами  белков «острой фазы воспаления», в костном мозге происходит  стимуляция лейкопоэза и выход  в периферическую циркуляцию  костномозговых лейкоцитов с  развитием лейкоцитоза; воздействие  на центральную нервную систему  – гипоталамус, приводит к развитию  температурной реакции (лихорадки), синтезу кортикотропин-рилизинг-гормона  и последующему повышению уровня  АКТГ, глюкокортикоидов в плазме  крови, усилению секреции β-эндорфинов.       

 Таким образом, одной из основных  провоспалительных функций цитокинов  является мобилизация всех адаптационных  и защитных сил организма в  борьбе с патогеном.

 

 

 5.5 Противовоспалительные цитокины

 

 

 Контроль за эффектами провоспалительных цитокинов осуществляют противовоспалительные цитокины – ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФРβ. Они способны подавлять транскрипцию генов провоспалительных цитокинов в клетках-продуцентах, индукцировать синтез рецепторных антагонистов интерлейкинов (РАИЛ), усиливать образование растворимых рецепторов и посредством down-регуляции снижать плотность провоспалительных рецепторов на клетках. Так, ИЛ-4 и ИЛ-10 в моноцитах и макрофагах подавляют продукцию ПГЕ2, супер- и нитроксидных радикалов, респираторный взрыв, а также блокирует образование ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα в лимфоцитах ингибируею синтез ИЛ-2, ИНФγ. Кроме того, ИЛ-10 угнетает антигенпредставляющую функцию АПК, усиливает шеддинг рецепторов ФНО, активирует продукцию РАИЛ, снижает экспрессию на Т-лимфоцитах ТКР и ИЛ-2Р, реакцию ГЗТ. ТФРβ обладает способностью подавлять пролиферативную и функциональную активность Т-лимфоцитов и НК-клеток. Все вышеизложенное свидетельствует о том, что баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами является важным моментом в регуляции воспалительной реакции, и от него во многом зависит характер течения болезни и ее исход.      

 Многие исследователи полагают, что цитокиновый дисбаланс является  основой для развития хронических  воспалительных заболеваний. Кроме  того, баланс цитокинов в воспалительный  период определяет последующую  форму иммунного ответа, будет  ли это преимущественно клеточный  или гуморальный иммунный ответ.

 

 

 5.6 Эйкозаноиды и Фактор активирующий тромбоциты (ФАТ)

 

 

 Активными участниками воспалительной реакции являются вещества липидного происхождения – эйкозаноиды и фактор, активирующий тромбоциты, которые при воздействии воспалительных стимулов синтезируются de novo из мембранных липидов в клетках воспаления. Эйкозаноиды представляют собой продукты окисления арахидоновой кислоты, образующиеся при участии циклооксигеназ (простагландины), липоксигеназ (лейкотриены, липоксины и гидроксиэйкозатетраеноевые кислоты (ГЭТЕ)) и эпоксигеназ (эпоксиэйкозатриеноевые кислоты). Схема биосинтеза эйкозаноидов и ФАТ приведена на рисунке.      

Арахидоновая кислота в организме человека, главным образом, образуется из продуктов питания и частично из линолевой кислоты. Накапливается и сохраняется в липидных слоях биомембран клеток, образуя сложные соединения с фосфолипидами – фосфатидилхолином, фосфатидилэтаноламином и фосфатидилинозитолом. Извлечение арахидоновой кислоты из мест ее хранения происходит при помощи фосфолипазы A2, которая способна расщеплять эфирные связи, соединяющие арахидонаты с глицериновой основой фосфолипидного предшественника. Во многих типах клеток фосфолипаза A2 является Са2+- зависимым ферментом, который активируется в результате повышения концентрации внутриклеточного кальция. Установлено, что синтез эйкозаноидов может быть инициирован различными стимулами, способными повышать содержание внутриклеточного кальция. Такими стимулами могут служить сигналы, формируемые при взаимодействии рецептора со специфическим лигандом или процессы, ведущие к нарушению целостности мембран клеток. Например, тромбин стимулирует образование тромбоксана A2, связываясь с собственными рецепторами клетки. Менее изящные стимулы, такие, как механическое повреждение клеток, ожог, рассечение ткани, также способны приводить к повышению концентрации Сa2+ в клетке и индуцировать синтез эйкозаноидов.       

Судьба арахидоновой кислоты, извлекаемой из мембранных фосфолипидов, на начальных этапах зависит от циклооксигеназ и липоксигеназ, способных конвертировать арахидоновую кислоту, а на последующих этапах – от специфических синтетаз, способных превращать продукты циклооксигеназ и липоксигеназ в биологически активные эйкозаноиды. Простагландины образуются при участии циклооксигеназ, лейкотриены и липоксины – липоксигеназ. Фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ) также образуется из предшественников фосфолипидов мембран клеток при помощи фосфолипазы A2.

 

 

 

 5.7 Простагландины (ПГ)

Основная молекула простагландина называется простаноидом. Она представляет собой карбоновую кислоту, содержащую 20 атомов углерода, циклопентановое кольцо между 9-м и12-м углеродом и гидроксильную группу при 15-м углероде. ПГ подразделены на группы, которые различаются местом замещения кислорода в циклопентановом кольце, кодируемым латинской буквой (ПГД, ПГЕ, ПГF, ПГG, ПГН). Подстрочное число в номенклатуре ПГ указывает на количество двойных связей, имеющихся в соединении. ПГ первой группы образуются из линолевой кислоты. ПГ второй группы – из арахидоновой кислоты при помощи циклооксигеназы, которая в изобилии находится в эндоплазматическом ретикулуме.      

Простагландины обнаруживаются в очаге при всех видах острого и хронического воспаления. Их синтез увеличивается в несколько раз в местах воспаления. ПГ действуют главным образом местно, непродолжительно, так как молекула ПГ характеризуется неустойчивостью и быстро метаболизируются в кровотоке. ПГЕ2 являются сильными вазодиляторами, а ПГF1а , напротив, вызывает вазоконструкцию. ПГД1а , подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает сокращение гладкой мускулатуры. Простациклин обладает сосудорасширяющим действием и подавляет агрегацию тромбоцитов, тогда как тромбоксан A2 вызывает противоположные эффекты. Полагают, что баланс между отдельными простагландинами имеет решающее значение в контроле сосудистого тонуса и свертываемости крови у больных и здоровых лиц. Основным ПГ, обнаруживаемым в месте воспаления, является ПГЕ2. Простагландины способствуют миграции нейтрофилов в очаг воспаления в синергизме с другими медиаторами воспаления (гистамином, серотонином, брадикинином, цитокинами), формированию болевого синдрома. Обнаружено, что внутрикожное введение ПГЕ2 индуцирует в коже процессы, характерные для острого воспаления – расширение сосудов, локальное повышение температуры, покраснение места инъекции. В экспериментах ин витро показано, что ПГ2 способен подавлять функцию Т- и В-лимфоцитов, а также активность НК-клеток.

5.8 Активные формы кислорода. Оксид азота 

В развитии острого и хронического воспаления принимают участие активные формы кислорода: супероксидный анион (О2-), синглетный кислород (1О2), гидроксильный радикал (ОН-), пергидроксил (НО2), перекись водорода (Н2О2), гипохлорная кислота (HOCl), оксид азота (NO). Все эти соединения способны продуцироваться в межклеточное пространство активированными нейтрофилами, моноцитами, макрофагами и эозинофилами. Реактивные продукты кислорода способны реагировать с различного рода макромолекулами, изменяя их структуру и функции. Они способны вызывать перекисное окисление липидов, белков, нуклеиновых кислот, углеводов. Действие этих соединений как окислителей может значительно возрастать при сочетании с действием пероксидаз. Свободные радикалы способны повреждать матрикс хряща, вызывать фрагментацию коллагена, разрушать соединительную ткань, индуцировать дегенеративно-деструктивные процессы во многих тканях. Они способны стимулировать высвобождение медиаторов воспаления из нейтрофилов, тучных клеток, тромбоцитов. Усиленное образование свободных радикалов является одним из механизмов нарушения проницаемости сосудов и развития отека.

 

6.  ХРОНИЧЕСКОЕ  ВОСПАЛЕНИЕ

 

 

 6.1 Затяжное течение острого экссудативно-деструктивного воспаления 

Острый воспалительный процесс в силу различных причин способен приобретать затяжной характер течения. Как правило, в основе этого явления лежат различного рода дефекты в клетках, участвующих в воспалении. Установлено, что причиной затяжного течения острого воспаления могут быть снижение или потеря лейкоцитами адгезивных свойств и способности мигрировать в ткани, нарушение чувствительности клеток к хемоатрактантам, снижение фагоцитарной активности ПМЯЛ, подавление продукции клетками активных форм кислорода и других микробицидных факторов, накопление в тканях ингибиторов хемотаксиса, частичная или полная инактивация комплемента, дефицит фибронектина. Дефекты могут быть как врожденными, так и приобретенными. Их индукторами могут служить как эндогенные, так и экзогенные факторы. Такими могут быть хронические заболевания, онкопатология, лучевая болезнь, аутоиммунные расстройства, сахарный диабет, длительный прием глюкокортикоидов, цитостатиков, нестероидных противовоспалительных средств.

 

 

 6.2 Хроническое воспаление

 

 

 Хроническое воспаление развивается в результате персистирования патогена в организме. Как правило, это связано с тем, что иммунные механизмы проявляют дефектность в элиминировании патогена, а микробы, используя контрмеханизмы, уклоняются от воздействия микробицитных факторов организма. Хроническое воспаление развивается при таких внутриклеточных инфекциях как туберкулез, лепра, бруцеллез, лейшманиоз, шистосомоз, трихинеллез, гистоплазмоз. Постоянный антигенный стимул является основным индуктором воспаления. Хроническое воспаление также развивается при многих аутоиммунных заболеваниях.      

 В перечисленных ситуациях  биологическая целесообразность  воспаления как защитно-приспособительной  реакции организма во многом  теряется, так как не способна  эффективно элиминировать патогенный  раздражитель. Ключевая роль в  развитии хронического воспаления  принадлежит иммунным механизмам.       

 Среди клеток в развитии  хронического воспаления центральную  роль играют Т-лимфоциты и макрофаги. Обычно после того, как клеточные  и гуморальные факторы острого  воспаления не справились с  раздражающим патогеном, зона воспаления  обильно инфильтруется моноцитарно-макрофагальными  клетками и Т-лимфоцитами. Формируется мононуклеарный клеточный инфильтрат. Индуктором клеточной инфильтрации ткани выступают патоген и его продукты, а также цитокины (хемокины), продуцируемые активированными сенсибилизированными Т-лимфоцитами и макрофагами. Под влиянием цитокинов (макрофагального белка воспаления, RANTES, ИЛ-8, М-КСФ, ГМ-КСФ) происходит приток свежих интактных моноцитов из крови и костного мозга, а при участии фактора торможения миграции макрофагов (ФТММ), фибринонектина, фактора В комплемента и других – фиксация, закрепление и распластывание их в зоне воспаления. Активированные Т-лимфоциты выступают в роли костимуляторов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНОα), продуцируемых макрофагами. В свою очередь, ИЛ-1 активирует Т-лимфоциты и вызывает повышенную продукцию ими ИНФγ, который является мощным активатором моноцитов-макрофагов. Активированные продуктами патогена, цитокинами, вырабатываемыми активированными Т-клетками, в частности, ИНФγ и ИЛ-6, макрофаги в инфильтрате усиленно вырабатывают и продуцируют в межклеточное пространство медиаторы воспаленния: эйкозаноиды (ПГЕ2, ЛТА4, ЛТВ4, ТХВ2, ЛТС4, ФАТ), ИЛ-1, ФНОα, активные формы кислорода, оксид азота, различные гидролитические ферменты. Воздействие перечисленных факторов на окружающие ткани приводит к вторичному повреждению клеток и межклеточных структур, что является новым стимулом к воспалению. Таким образом, в результате постоянного притока свежих моноцитов-макрофагов в зону воспаления, их активации и высвобождении ими медиаторов, воспаление принимает хроническое течение.