Воспаление - первая линия иммунной защиты

 

       На более поздних  стадиях воспаления, когда в организме  происходит продукция антител  и образование иммунных комплексов  с микробами, активация системы  комплемента идет по классическому  пути, в результате чего также  образуются С3а, С5а, МАК, С3b. Классический  и альтернативный пути активации  комплемента дополняют и усиливают  друг друга, тем самым обеспечивая  эффективный цитолиз микробных  клеток.

Биологический феномен	Участвующие компоненты
Опсонизация	С1 – СЗ
Конглютинация	С1 – СЗ
Нейтрализация вирусов	С1 – С4
Образование гистамин-высвобождающих факторов (анафилатоксинов)	С1 – СЗ/С5
Лейкотаксис	С1-СЗ
	С5-С7
Цитолиз	С1-С9

 

 Врожденный и приобретенный дефицит компонентов комплемента существенно снижает устойчивость организма к инфекционным агентам.      

 Иммуноглобулины сыворотки  крови на начальных стадиях  воспалительного процесса и при  локальной форме воспаления существенной  роли в элиминации микробов  не играют. Их роль становится  заметной, когда воспаление приобретает  системный характер с включением  в процесс иммунной системы. Известно, что антитела способны эффективно  элиминировать микробы из организма. В дополнение следует заметить, что агрегированные иммуноглобулины  способны активировать систему  комплемента и стимулировать  в фагоцитах продукцию токсических  форм кислорода и высвобождение  лизосомных ферментов, которые обладают  способностью усиливать процесс  воспаления.      

 При повреждениях ткани и  микробной инвазии происходит  также активация калликреин-кининовой  системы, в результате чего наблюдается  формирование из высокомолекулярного  кининогена при помощи аминопептидаз  брадикинина. Брадикинин является  мощным фактором воспаления. Он  повышает проницаемость сосудов, а действуя в синергизме с  простагландинами, индуцирует болевой  синдром.      

 При повреждении ткани и  сосудов наблюдается немедленная  реакция свертывающей и противосвертывающей  системы. Образование тромбина в  месте повреждения ткани индуцирует  формирование из растворимого  в плазме фибриногена фибрина  и фибринопептидов, что приводит  к формированию в сосудах тромбов. Это препятствует распространению  инфекции по сосудистому руслу, но при этом приводит к уменьшению  кровотока в месте воспаления  и способствует развитию ишемии. Образующиеся фибринопептиды способны  действовать как медиаторы воспаления, увеличивая сосудистую проницаемость  и хемотаксис нейтрофилов. Тромбин  в воспалительном очаге способствует  агрегации тромбоцитов и секреции  тромбоцитами и эндотелиальными  клетками дополнительных медиаторов  воспаления.      

 Для лизиса отложений фибрина  и фибриновых сгустков активируется  фибринолитическая система. Из плазминогена  плазмы формируется плазмин, обладающий  ферментативной активностью в  отношении фибрина. Плазмин также  способен активировать комплемент  по классическому пути, тем самым  усиливая антимикробную активность  плазмы крови и поддерживая  воспаление.

 

 

 5.2 Белки острой фазы воспаления

 

 

  Развитие острой системной  воспалительной реакции сопровождается  повышенной продукцией в печени  особых белков, получивших название  «белков острой фазы воспаления». Их активная продукция наблюдается через несколько часов с начала воспаления. Основными индукторами их продукции являются провоспалительные цитокины. Как следует из таблицы, особенно возрастает концентрация в сыворотке С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного амилоидного А компонента (СААК).

 

 

       С-реактивный белок (СРБ). Является важным фактором регуляции воспалительных процессов и антимикробной защиты организма. СРБ способен связываться с большим числом микроорганизмов и макромолекул. Связывание СРБ с бактериями приводит к разбуханию их капсулы и агглютинации микробов, к фиксации и активации комплемента.      

 Связывание СРБ с детритом  клеток активирует фагоцитоз. Введение  СРБ животным увеличивает их  выживаемость при экспериментальном  микробном заражении и повышает  их противоопухолевую резистентность. Взаимодействие СРБ с иммунокомпетентными  клетками способно приводить  к изменению их метаболизма  и функциональной активности. Так, в нейтрофилах и моноцитах  наблюдается активация синтеза  РНК, белка, секреции ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО. СРБ  активизирует адгезивные и миграционные  свойства лейкоцитов. Способен вызывать  агрегацию тромбоцитов. Обнаружена  способность СРБ связывать ИЛ-4, и через нейтрализацию этого  цитокина переключать гуморальный  тип иммунного ответа на клеточный. Показано также способность СРБ  связываться с трансформирующим  фактором роста β (ТФРβ). Все эффекты, опосредуемые СРБ, неспецифичны.       

Сывороточный амилоидный А компонент (СААК). Макромолекулы, характеризующиеся высокой гетерогенностью. Полагают, что СААК участвуют в элиминации липидов микробного происхождения и токсинов, комплексированных с липопротеинами.        

α1-Антихимотрипсин. Является ингибитором ряда протеаз (коллагеназы, катепсина, химазы, эластазы), продуцируемых лейкоцитами.      

 α1-Антитрипсин (α1-антипротеазный ингибитор, α1-АПИ). Составляет 90% общей антипротеолитической активности плазмы. α1-АПИ подавляет активность химотрипсина, трипсина, катепсина, эластазы, нейтральной протеазы, коллагеназы, урокиназы, протеаз комплемента, плазмина, ренина, гиалуронидазы, в некоторой степени – калликреина плазмы, тромбина, а также многих других бактериальных и гранулоцитарных протеиназ. Около 55% α1-АПИ находится вне сосудов, что указывает на его участие в контроле за активностью тканевых протеаз.      

 α1-АПИ является важным регулятором и контролером активности эластазы, коллагеназы в месте воспаления, выход которых из-под контроля способно привести к деструкции окружающих тканей.

Фибриноген. Относится к классу β-глобулинов. Наиболее значимой функцией фибриногена является участие в формировании тромба и остановке кровотечения. Под влиянием тромбина он превращается в фибрин. Повышенная концентрация фибриногена и фибрина в поврежденной ткани усиливает миграцию в нее гранулоцитов. В интерстициальной ткани фибриноген формирует основу для роста фибробластов и гистиоцитов, что важно для восстановления поврежденной ткани. Продукты деградации фибриногена и фибрина обладают противосвертывающей активностью, способны подавлять процесс формирования фибрина. Это способствует восстановлению кровотока в поврежденной ткани и усиливает его дренажные функции.

 

 
Фибриноген способен действовать как опсонины, а также вызывать склеивание микроорганизмов. Фрагменты фибриногена – фибринопептиды А и В проявляют противовоспалительные свойства.       

Гаптоглобин (Гб). Составляет около 25% общей массы ?2-глобулинов. Основной функцией белка является связывание гемоглобина, растворенного в плазме, с образованием комплекса гемоглобин-гаптоглобин, что обеспечивает сохранение железа в организме.      

 Гаптоглобин удаляет свободный  гемоглобин из зоны воспаления. Обладает антипротеазной и пероксидазной  активностью, что является важным  для инактивации вторгшихся микроорганизмов. Гб участвует в детоксикации  организма. Он способен образовывать  комплексы с различными белковыми  и небелковыми веществами, образующимися  при распаде тканей и гибели  клеток. Способен инактивировать  протеиназы, выделяемые гранулоцитами  в межклеточное пространство  при их гибели .       

α-Гликопротеин (α-Гп). Белок плазмы крови, содержащий в своем составе около 40% углеводов. Полисахаридный компонент обуславливает его способность взаимодействовать с клеточными мембранами многих клеток. α-Гп проявляет антипротеазную способность и активность в подавлении агрегации тромбоцитов. Полагают, что этот белок проявляет умеренные иммунодепрессивные свойства. Способен подавлять реактивность Т-клеток, антителообразование, хемотаксис, моноцитоз, фагоцитоз.       

Церулоплазмин (Цп).Относится к классу α2-глобулинов. Является основным транспортером меди. Цп способен к некаталитическому удалению свободных радикалов кислорода из тканей, способен окислять ароматические фенолы, полиамины, железо. В связи с последней способностью его иногда называют ферроксидазой. Цп также участвует в удалении железа, высвобождающегося из гемоглобина эритроцитов в месте воспаления, таким образом не допуская поглощение этого элемента микробами. Участвует в обмене ряда биологически активных веществ, например, серотонина, аскорбиновой кислоты. Следует заметить, что все белки острой фазы воспаления являются активными ингибиторами и инактиваторами основных ферментов, высвобождающихся при гибели и разрушении клеток, которые способны вызывать деструкцию окружающих тканей. 
Следует заметить, что отдельные белки «острой фазы воспаления» наряду с клетками печени способны продуцировать моноциты, нейтрофилы, плацента, сосудистые сплетения.

 

 

 5.3 Лейкотриены (ЛТ) и Липоксины (ЛК)

Лейкотриены (ЛТ)      

 Лейкотриены были открыты  в середине 70-х годов 20 столетия. Впервые были выделены из лейкоцитов. По источнику выделения получили  свое название. ЛТ могут образовываться  из арахидоновой кислоты и  эйкозапентаеноевой кислоты.      

 Лейкотриены высвобождаются  из активированных антигеном  клеток (тучных клеток, эозинофилов, базофилов) вместе с гистамином  и другими вазоактивными веществами. Введение ЛТ в ткани экспериментальных  животных воспроизводит все основные  эффекты, характерные для острого  воспаления. Лейкотриены представлены  разными по химической структуре  макромолекулами, характеризующимися  различными биологическими свойствами. Так, ЛТВи является мощным активатором  нейтрофилов: повышает их миграционную  активность, фагоцитоз, адгезию на  эндотелии сосудов, индуцирует дегрануляцию, продукцию супероксидных анионов  и синтез эйкозаноидов. ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4 индуцируют сокращение гладких мышц во многих органах и, в частности, вызывают спазм бронхов. Этот эффект развивается быстро и может длиться несколько часов подряд. ЛТС4 и ЛТД4 являются вазоконстрикторами. Лейкотриены вызывают эксудацию плазмы в результате повышения проницаемости сосудов. Ин витро показано, что ЛТ способны подавлять митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов, реакцию в смешанной культуре лимфоцитов, синтез иммуноглобулинов. ЛТ обнаруживаются в мокроте и носовых смывах больных бронхиальной астмой, эксудатах при артрите, в эпидермисе больных псориазом.

Липоксины (ЛК)      

Липоксины образуются из арахидоновой кислоты.      

Липоксины, как и другие продукты арахидоновой кислоты, являются важными индукторами воспалительной реакции и способны опосредовать многие биологические эффекты. ЛКА4способен повышать хемотаксис нейтрофилов и их функциональную активность, вызывать расширение артериол, спазм бронхиол, стимулировать синтез ПГ, подавлять активность НК-клеток. ЛКВ4, как и ЛКА4, индуцирует бронхоспазм и подавляет активность НК-лимфоцитов, но, в отличие от него, является вазоконстриктором. Имеются данные, свидетельствующие о том, что ЛК способны выполнять контррегулирующую роль по отношению к ЛТ.

 

 

 

 

 

 

5.4 Провоспалительные цитокины

 

 

      Локальная продукция провоспалительных  цитокинов приводит к формированию  очага острого воспаления. Основными  продуцентами провоспалительных  цитокинов выступают моноциты, макрофаги, лимфоциты. В их секреции способны  принимать участие до 90% моноцитов  крови и до 60% тканевых макрофагов. Основным индуктором их выработки  выступают инфекционные агенты (например, ЛПС бактерий), а также факторы  воспаления (например, сами провоспалительные  цитокины). Кроме отмеченных клеток  в продукции провоспалительных  цитокинов участвуют практически  все клетки, вовлеченные в воспалительный  процесс: клетки Лангерганса кожи, фибробласты соединительной ткани, гранулоциты крови, эпителиоциты, клетки  эндотелия сосудов. Все эффекты, опосредуемые цитокинами, реализуются  через связывание их со специфическими  собственными рецепторами, предстаавленными  на многих типах клеток.      

 
Опыты с рекомбинантными провоспалительными цитокинами показали, что они способны индуцировать не менее 50 различных биологических эффектов, а их мишенями могут служить практически все органы и ткани. При внедрении патогена продукция ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα начинается в месте первого контакта клеток-продуцентов с микроорганизмами, т.е. в области повреждения кожи и слизистых и региональной лимфоидной ткани. В связи с этим первые проявления биологического действия цитокинов сводятся к активации местных защитных реакций. За счет конститутивной экспрессии своих специфических рецепторов очень быстро вовлекаются в локальный воспалительный процесс многие типы клеток, включая фибробласты, эндотелиоциты, все типы лейкоцитов крови. Эти цитокины повышают проницаемость кровеносных сосудов и обеспечивают направленную миграцию клеток из крови в зону проникновения патогена. Это происходит в результате повышения экспрессии на эндотелиальных клетках адгезинов под влиянием ИЛ-1, ФНОα, ЛПС, а также этих молекул на лейкоцитах крови. Для нейтрофилов наиболее активным хемоатрактантом является ИЛ-8. 

 Важной функцией цитокинов  в очаге воспаления является  усиление фагоцитарной активности  клеток и их микробицидных  свойств. ИЛ-1, ФНОα, ИНФγ способны  существенно повышать поглотительную  активность нейтрофилов, макрофагов. ГМ-КСФ, ФНОα, ИНФγ – индуцируют  образование в нейтрофилах и  макрофагах супероксидных форм  кислорода, оксида азота и гипохлорной  кислоты, которые обладают выраженными  антимикробными свойствами. ГМ-КСФ  и ИНФγ существенно повышают  экспрессию на фагоцитирующих  клетках Fc- и С3-рецепторов, что способствует  фагоцитозу микробов, опсонизированных  антителами и комплементом.      

 Одна из важных ролей цитокинов  в очаге воспаления связана  с их способностью продлевать  срок жизни клеток. Установлено, что ИЛ-1, ИНФγ, ИЛ-2, ГМ-КСФ, Г-КСФ способны  предотвращать апоптоз нейтрофилов  и макрофагов, а будучи добавлены  в культуральную среду этих  клеток, удлиняют их жизнь в 2-3 раза. ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα являются активными  индукторами лимфоцитов. Они способны  активировать Т-, В-, НК-лимфоциты, способствовать их созреванию в эффекторные клетки иммунного ответа (Т-киллеры, плазматические клетки), стимулировать синтез специфических ростовых факторов для иммунокомпетентных клеток. Под влиянием ИЛ-1 и ИЛ-6 наблюдается повышение синтеза макрофагами ПГЕ2. В свою очередь и повышение уровня ПГЕ2 приводит к усилению продукции клетками ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИНФγ, ФНОα, ГМ-КСФ, а также циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который, как известно, способен снижать миграционную активность гранулоцитов крови, блокировать их активность, секрецию ферментов, тем самым предотвращая истощение функциональных резервов клеток.