Холинергические средства

Стимулируя эффекторные  органы, получающие холинергическую  иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются  при раздражении вегетативных колинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.

Ацеклидин (Aceclidinum) - синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме, а также при атомии ЖКТ в послеоперационном периоде, мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.

Средства блокирующие  М-холинорецепторы/М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы, препараты группы атропина - это средства, блокирующие М-холинорецепторы. Типичным и наиболее хорошо изученным представителем данной группы является атропин. М-холиноблокаторы блокируют периферические М-холинорецепторы, находящиеся на мембране эффекторных клеток у окончаний постганглионарных холинергических волокон, то есть блокируют парасимпатическую, холинергическую иннервацию. Блокируя преимущественно мускариновые эффекты ацетилхолина, действие атропина на вегетативные ганглии и на нервно-мышечные синапсы не распространяется.

Атропин - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. Атропин и близкие ему алкалоиды содержатся в ряде растений: красавке (Atropa belladonna), белене (Hyoscyamus niger), дурмане (Datura stramonium).

Атропин в настоящее  время получен синтетически. Механизм действия атропина и других средств  данной группы заключается в том, что, блокируя М-холинорецепторы, конкурируя с ацетилхолином, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора. На синтез, освобождение и гидролиз ацетилхолина препараты не действуют. Ацетилхолин выделяется, но с рецепторами не взаимодействует, так как атропин имеет большее сродство к рецептору. Атропин, как и все М-холиноблокаторы, уменьшает или устраняет эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих М-холиномиметической активностью. В частности, атропин снижает эффекты раздражения n. vagus. Антагонизм между ацетилхолином и атропином носит конкурентный характер, поэтому при повышении концентрации ацетилхолина действие атропина в точке приложения мускарина устраняется.

Фармакологические эффекты атропина

1. Особенно выражены  у атропина спазмолитические  свойства. Блокируя М-холинорецепторы,  атропин устраняет стимулирующее  влияние парасимпатических нервов  на гладкомышечные органы. Снижается  тонус мышц ЖКТ, желчных протоков  и желчного пузыря, бронхов, мочеточников, мочевого пузыря.

2. Атропин влияет на  тонус мышц глаза. Эффекты влияния атропина на глаз:

а) при введении атропина, особенно при его местном применении, вследствии блока М-холинорецепторов круговой мышцы радужки, отмечается расширение зрачка - мидриаз. Мидриаз усиливается также в результате сохранения симпатической иннервации m. dilatator pupillae. Атропин действует долго на глаз - до 7 дней;

б) под влиянием атропина утрачивает тонус цилиарная мышца, она уплощается, что сопровождается натяжением цинновой связки, поддерживающей хрусталик. В результате хрусталик также уплощается, а фокусное расстояние такой линзы удлиняется. Хрусталик устанавливает зрение на дальнюю точку видения, поэтому близлежащие предметы больным четко не воспринимаются. Поскольку сфинктер находится в состоянии паралича, он не способен суживать зрачок при рассматривании близлежащих предметов и при ярком свете возникает фотофобия. Это состояние получило название паралича аккомодации или циклоплегии. Атропин является и мидриатиком и циклоплегиком. Местное применение 1% раствора атропина вызывает максимальный мидриатический эффект в течение 30-40 минут, а полное восстановление функции происходит в среднем через 3-4 дня (иногда до 7-10 дней). Паралич аккомодации наступает через 1-3 часа и длится до 8-12 дней (примерно 7 дней);

в) расслабление цилиарной  мышцы и смещение хрусталика в  переднюю камеру глаза сопровождается нарушением оттока внутриглазной жидкости из передней камеры. В связи с  этим атропин или не изменяет внутриглазного давления у здоровых лиц, или же у лиц с неглубокой передней камерой и у больных узкоугольной глаукомой оно может даже повыситься, то есть привести к обострению приступа глаукомы.

Показания к  применению атропина в афтальмологии

1) В офтальмологии  атропин используют как мидриатик для того, чтобы вызвать циклоплегию или паралич аккомодации. Мидриаз необходим при исследовании глазного дна и при лечении больных с иритами, иридоциклитами и кератитами. В последнем случае атропин используют как средство иммобилизации, способствующее функциональному покою глаза.

2) Для определения  истинной преломляющей способности  хрусталика при подборе очков.

3) Атропин является средством  выбора, если необходимо получить максимальную циклоплегию, например, при коррекции аккомодационного косоглазия.

3. Влияние атропина на органы  с гладкой мускулатурой. Атропин снижает тонус и двигательную активность всех отделов ЖКТ. Уменьшает перистальтику мочеточников и дна мочевого пузыря. Кроме того, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и бронхиол. В отношении желчевыводящих путей спазмолитическое действие атропина слабое.

4. Влияние атропина на железы внутренней секреции. Атропин резко ослабляет секрецию всех желез внешней секреции, за исключением молочных. При этом атропин блокирует секрецию жидкой водянистой слюны, вызываемую стимуляцией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, возникает сухость во рту. Снижается слезоотделение. Атропин снижает объем и общую кислотность желудочного сока. При этом угнетение, ослабление секреции указанных желез может быть вплоть до полного их выключения. Атропин снижает секретарную функцию желез в полостях носа, рта, глотки и бронхах. Секрет бронхиальных желез становится вязким. Атропин даже в малых дозах ингибирует секрецию потовых желёз.

5. Влияние атропина с сердечно-сосудистую систему. Атропин, выводя сердце из под контроля n. vagus, вызывает тахикардию. Способствует облегчению проведения импульса в проводящей системе сердца, в частности в AV-узле и по предсердно-желудочковому пучку в целом. Эти эффекты мало выражены у лиц пожилого возраста, так как в терапевтических дозах атропин не оказывает существенного действия на периферические кровеносные сосуды, у них снижен тонус n. vagus. На кровеносные сосуды в терапевтических дозах атропин существенного действия не оказывает.

6. Влияние атропина на ЦНС. В терапевтических дозах атропин не оказывает влияния на ЦНС. В токсических же дозах атропин резко возбуждает нейроны коры головного мозга, вызывая двигательное и речевое возбуждение, доходящее до мании, делирия и галлюцинации. Возникает, так называемый, "атропиновый психоз", ведущий далее к снижению функций и развитию комы. Ему свойственны также стимулирующее влияние на центр дыхания, но при повышении дозы может возникнуть угнетение дыхания.

Общие показания  к применению атропина

1) Как средство скорой помощи при: кишечных, почечных, печеночных коликах;

2) При спазмах бронхов;

3) В комплексной терапии  больных с язвенной болезнью  желудка и 12-перстной кишки  (уменьшает тонус и секрецию  желез). Используется только в  комплексе терапевтических мероприятий, так как секрецию снижает лишь в больших дозах.

4) Как средство премедикации в анестезиологической практике атропин используется широко перед операцией. Как средство медикаментозной подготовки больного к операции атропин используют потому, что он обладает способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез;

5) Атропин используется  в кардиологии. М-холиноблокирующее  действие его на сердце благоприятно  при некоторых формах аритмий  сердца (например, атриовентрикулярном  блоке вагусного происхождения, то есть при брадикардиях и сердечных блокадах);

6) Широкое применение  нашел атропин как средство  скорой помощи при отравлениях:  АХЭ средствами (ФОС), М-холиномиметиками;

Наряду с атропином  хорошо известны и другие атропиноподобные препараты. К естественным атропиноподобным алкалоидам относятся скополамин (гиосцин) Scopolominum hydrobromidum. Содержится в растении мандрагоре (Scopolia carniolica) и в тех же растениях, в которых имеется атропин (красавке, белене, дурмане). Структурно близок к атропину. Обладает выраженными М-холиноблокирующими свойствами. Существенное отличие от атропина одно: в терапевтических дозах скополамин вызывает легкое успокоение, угнетение ЦНС, потливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны мозга. Привнесение препарата в полость коньюнктивы вызывает менее продолжительный мидриаз.

Поэтому анестезиологами  используется скополомин (0, 3-0, 6 мг п/к) в качестве средства премедикации, но обычно в сочетании с морфином. Используют иногда в психиатрической практике в качестве успокаивающего, а в неврологии - для коррекции паркинсонизма. Действует скополамин короче, чем атропин. Используют также как противорвотное и успокаивающее средство при морской и воздушной болезнях.

К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья (крестовник ромболистный), относится также и плптифиллин. Действует примерно также, вызывая схожие фармакологические эффекты, но слабее атропина. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее действие, а также прямой миотропный спазмолитически эффект , а также на сосудодвигательные центры. Оказывает успокаивающий эффект на ЦНС. Применяют платифиллин как спазмолитик при спазмах ЖКТ, желчных протоков, желчного пузыря, мочеточников, при повышенном тонусе мозговых и коронарных сосудов, а также длякупирования бронхиальной астмы. В глазной практике препарат используют для расширения зрачка.

Для глазной практики предложен гоматропин (Homatropinum). Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации, то есть выступает как мидриатик и циклоплегик. Офтальмологические эффекты, вызываемые гоматропином, длятся всего 15-24 часа, что гораздо удобнее для больного по сравнению с ситуацией, когда используется атропин. Риск подъема ВГД меньше, т. к. слабее атропина, но вместе с тем, препарат противопоказан при глаукоме. В остальном принципиальлно не отличается от атропина, используется только в глазной практике.

Синтетический препарат метацин - весьма активный М-холиноблокатор. Все его эффекты обусловлены периферическим М-холиноблокриующим действием. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим действием, отсутствием влияния на ЦНС. Сильнее, чем атропин, подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Используют при бронхиальной астме, язвенной болезни, для купирования почечной и печеночной колик, для премедикации в анестезиологии - удобнее атропина. По болеутоляющему эффекту превосходит атропин, меньше вызывает тахикардию.

Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также  препараты красавки (белладонны), например, экстракты красавки (густой и сухой), настойки белладонны, комбинированные таблетки. Это слабые препараты и на скорой помощи не используются. Применяются в домашних условиях на догоспитальном этапе.

Наконец, несколько слов о первом представителе избирательных антагонистов мускариновых рецепторов. Оказалось, что в различных органах организма имеются различные подклассы мускариновых рецепторов (М-один и М-два). Недавно был синтезирован препарат гастроцепин (пирензепин), являющийся специфическим ингибитором М-один-холинорецепторов желудка. Клинически это проявляется интенсивным угнетением секреции желудочного сока. Благодаря выраженному угнетению секреции желудочного сока гастроцепин вызывает стойкое и быстрое обезболивание. Используют при язве желудка и 12 -перстной кишки, гастритах, доуденитах. Оказывает значительно меньше количество побочных эффектов и практически не действует на сердце в ЦНС не проникает.

Побочные эффекты  атропина и его препаратов

В большинстве случает побочные эффекты являются следствием широты фармакологического действия изучаемых препаратов и проявляются сухостью во рту, затруднением глотания, атонией кишечника (запоры), нечеткостью зрительных восприятий, тахикардией. Местное применение атропина может вызвать аллергические реакции (дерматит, коньюнктивит, отек век). Атропин противопоказан при глаукоме.

Острое отравление атропином, атропиноподобными препаратами и растениями содержащими атропин

Атропин далеко не безобидное средство. Достаточно сказать, что даже 5-10 капель могут быть токсичными. Летальная доза для взрослых при приеме внутрь начинаеися с 100 мг, для детей - с 2 мг; при парентеральном введении препарат еще более токсичен. Клиническая картина при отравлении атропином и атропиноподобными препаратами очень характерна. Отмечаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием яда на ЦНС. При этом, в зависимости от дозы попавшего лекарства, выделяют лёгкое и тяжолое течение.