Холинергические средства

При легком отравлении развиваются  следующие клинические признаки:

1) расширение зрачков  - мидриаз, фотофобия;

2) сухость кожных и  слизистых покровов. Однако вследствие  снижения потоотделения кожные  покровы горячие, красные, отмечается  повышение температуры тела, резкая  гиперемия лица;

3) сухость слизистых;

4) сильнейшая тахикардия;

5) атония кишечника.  При тяжелом отравлении на  фоне всех указанных симптомов  на первый план выступает психомоторное возбуждение, то есть возбуждение и психическое, и двигательное. Нарушается моторная координация, речь смазана, сознание спутано, отмечаются галлюцинации. Развиваются явления атропинового психоза, требующие вмешательства психиатра. В последующем может наступить угнетение сосудодвигательного центра с резким расширением капилляров. Развивается коллапс, кома и паралич дыхания.

Меры помощи при отравлении атропином

Если яд принят внутрь, то следует предпринять попытку  лить его по возможности быстрее (промывание желудка, слабительные и  т. д. ); вяжущие - танин, адсорбирующие - активированный уголь, форсированный  диурез, гемосорбцию. Здесь важно применить специфическое лечение.

1) До промывания следует  ввести небольшую дозу сибазона (реланиума) для борьбы с психозом, психомоторным возбуждением. Доза  сибазона не должна быть большой,  так как у больного может  развиться паралич жизненноважных центров.

2) Надо вытеснить атропин  из связи с холинорецепторами,  для этих целей используют  различные холиномиметики. Лучше  всего использовать физостигмин  (в/в, медленно, 1-4 мг), что и делают  за рубежом. У нас используют  АХЭ средства, чаще всего прозерин (2-5 мг, п/к). Лекарственные средства вводят с интервалом 1-2 часа до тех пор, пока не появятся признаки устранения блокады мускариновых рецепторов. Применение физостигмина предпочтительнее потому, что он хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС, снижая центральные механизмы атропинового психоза. Для облегчения состояния фотофобии больного помещают в затемненную комнату, делают протирания прохладной водой. Необходим тщательный уход. Часто требуется искусственное дыхание.

Н-Холинергические  Средства

Н-холинорецепторы локализованы в вегетативных ганглиях и концевых пластинках скелетных мышц. Кроме того, Н-холинорецепторы находятся в каротидных клубочках, а также мозговом слое надпочечников и головном мозге. Чувствительность Н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, что дает возможность получения веществ с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии, холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, ЦНС.

Средства, стимулирующие  Н-холинорецепторы, называют Н-холиномиметиками, а блокирующие - Н-холиноблокаторами.

Все Н-холиномиметики возбуждают Н-холинорецепторы только в первой фазе своего действия, а во второй фазе возбуждение сменяется угнетающим эффектом. Другими словами, Н-холиномиметики, в частности эталонное вещество никотин, обладают двухфазным действием на Н-холинорецепторы: в первой фазе никотин выступает как Н-холиномиметик, во второй - как Н-холиноблокатор.

Н-Холиномиметики

К этой группе относятся  алкалоиды: никотин, лобелин и цитизин (цититон).

Так как никотин терапевтической ценности не представляет, остановим свое внимание на лобелине и цитизине.

Разберем препарат Cytitonum (амп. пор 1 мл), представляющий 0, 15% раствор  цитизина. Сам цитизин является алкалоидом растений ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса (Termopsis lanceolata). Особенностью препарата цититона является то, что он избирательно возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников, не действуя на остальные Н-холинорецепторы. Рефлекторно возбуждается дыхательный центр, повышается уровень АД. Используют цититон при стимуляции дыдхательного центра при его угнетении. При введении цититона, как средства, рефлекторно возбуждающего центр дыхания, через 3-5 минут возникает возбуждение дыхания и подъем АД на 10-20 мм рт. ст., в течение 15-20 минут. Препарат действует рефлекторно, толчкообразно, кратковременно. Применяется для возбуждения дыхательного центра при сохраненной рефлекторной возбудимости (до комы) дыхательного центра. Используется в настоящее время по одному показанию: при отравлениях угарным газом (CO). В экспериментальной фармакологии используют для определения времени кровотока.

 Аналогичный препарат - лобелин (Lobelini hydrochloridum: амп. 1% по 1 мл). но он несколько слабее цитозина.

Используют оба препарата  для стимуляции дыхания. Оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин в таблетках "Табекс", лобелин - в таблеках "Лобесил"). Препараты слабого действия. Отучиться курить они помогли незначительному количеству лиц.

Н-холиноблокаторы

К ним относятся 2 группы средств:

1) ганглиоблокирующие  средства или ганглиоблокаторы;

2) блокаторы нервно-мышечных  синапсов или миорелаксанты.

Кроме того, имеются и  центральные холиноблокаторы. Ганглиоблокаторы, то есть средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях. Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка. Ганглиоблокаторов в настоящее время насчитывается значительное число.

По механизму действия ганглиоблокаторы, используемые в клинике, относятся к антидеполяризующим веществам. Они блокируют Н-холинорецепторы, препятствуя деполяризующему действию ацетилхолина.

Основные фармакологические эффекты:

1) нарушение передачи  импульсов в парасимпатических  ганглиях проявляется угнетением  секреции слюнных желез, желез  желудка, торможением моторики  пищеварительного тракта. В этой  связи ганглиоблокаторы используются  при очень тяжелых формах язвенной болезни;

2) в результате угнетения  симпатических ганглиев расширяются  кровеносные сосуды (артериальные  и венозные), снижается артериальное  и венозное давление. Расширение  сосудов ведет к улучшению  кровообращения в соответствующих  областях, регионах, тканях. Отсюда следует группа показаний.

 

Показания к  применению ганглиоблокаторов:

1) при спазмах периферических  сосудов 

2) при самых тяжелых формах гипертонической болезни с левожелудочковой недостаточностью;

3) в реанимации - при  остром отеке легких, мозга;

4) для управляемой  гипотензии (гипотонии). Это необходимо  при выполнении операций на  сердце, на крупных сосудах, на  щитовидной железе, при мастэктомии.  С этой целью используют ганглиоблокаторы  кратковременного действия (арфонад,  гигроний), эффект которых длится 10-15 минут. Кроме того, эти препараты применяют при острой гипертонической энцефалопатии, расслаивающейся аневризме аорты, ретинопатии. Обычно ганглиоблокаторы используют через рот, но в экстренных случаях их вводят в/в или в/м.

Побочные эффекты ганглиоблокаторов

 Основным недостатком  ганглиоблокаторов является отсутствие  избирательности действия. Из побочных  эффектов следует отметить частое  развитие артостатического коллапса, то есть при принятии вертикального положения у больного резко снижается АД (обморок, коллапс).Для предупреждения развития этого состояния больному после приема ганглиоблокаторов рекомендуется находится 2 часа в постели.

При тяжком отравляении  ганглиоблокаторами отмечается падение АД до 0, а при очень тяжелом отравлении - даже может развиться скелетная атония. Это происходит тогда, когда ганглиоблокаторы теряют избирательность действия на Н-холинорецепторы ганглиев и действуют тогда на все Н-рецепторы, в том числе и скелетных мышц.

Нередко при приеме ганглиоблокаторов  отмечается запор , может быть мидриаз, задержка мочи и другое. Кроме того, к ганглиоблокаторам быстро развивается толерантность.

Помощь при  отравлении ганглиоблокаторами 

Все нужно проводить, что указывалось  ранее по борьбе с ядом, находящимся  в организме больного. Дать кислород, перевести на искусственное дыхание, ввести аналептики, АХЭ средства, прозерин - антагонисты ганглиоблокаторов. Поднимать АД - адреномиметики.

Миорелаксанты

Основным эффектом данной группы фармакологических средств  является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Кураре - экстракт из растений, произрастающих в Южной Америке. Аборигены Южной Америки использовали яд кураре давно, в качестве стрельного яда. С 40-х годов XX века стали использовать в медицине. Кураре содержит значительное число различных алкалоидов, один из основных является тубокурарин. Сейчас получен ряд синтетических и полусинтетических препаратов, блокирующих передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

По химическому все курареподобные средства относятся или к четвертичным (диоксоний, тубокурарин, панкуроний, дитилин) аммониевым соединениям (хуже всасываются), или представляют третичные амины (плохо ГЭБ проникают; пахикарпин, пирилен, мелликтин, кандельфин и др. ).

Механизм действия. Миорелаксанты угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с холинорецепторами концевых пластинок. Нервно-мышечный блок, вызываемый разными миорелаксантами, имеет не одинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия среди миорелаксантов выделяют 3 группы препаратов:

1) антидеполяризующие/недеполяризующие средства – блокируют Н-холинорецепторы и препятствуют деполялризующему действию ацетилхолина: тубокурарин, анатруксоний, панкуроний, мелликтин, диплацин;

2) деполяризующие средства (дитилин) - возбуждают Н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, оказывая тем самым стойкий миопаралитический эффект;

3) средства смешанного  типа - диоксиний. сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства.

Выделяют миорелаксанты  КОРОТКОГО действия (5-10 минут), к  ним относят дитилин; СРЕДНЕЙ  продолжительности (20-50 минут) - тубокурарин, панкуроний, анатруксоний и ДЛИТЕЛЬНОГО действия (60 минут и более) - анатруксоний, пилекуроний и др. в больших дозах.

Исходя из механизма  действия осуществляют выбор антагонистов курареподобных средств. Для антидеполяризующих конкурентных средств активными  антагонистами являются АХЭ средства (прозерин, галантамин, пиридостигмин, эдрофоний). Кроме того, сейчас разработаны средства, способствующие освобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов (пимадин).

При передозировке деполяризующих средств (дитилин) АХЭ средства неэффективны (наоборот даже). Поэтому меры помощи иные. Прежде всего, используют введение свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, гидролизующей дитилин (представляющей по структуре двойную молекулу ацетилхолина). Кроме того, ИВЛ! Путь введения - в/в. Но есть препараты для per os.

Показания к  применению. Основное назначение миорелаксантов - это расслабление скелетной мускулатуры при обширных операциях и проведении разнообразных хирургических вмешательств. Расслабление скелетных мышц значительно облегчает:

1) проведение многих  операций на органах брюшной  и грудной полостей, а также  на конечностях. Используют препараты  с продолжительным действием;

2) миорелаксанты используют  при интубации трахеи, бронхоскопии, справлений вывихов и репозиции  костных отломков. В этом случае используют препараты короткого действия (дитилин);

3) кроме того, препараты  используются при лечении больных  столбняком, при эпилептическом  статусе, при электросудорожной  терапии (используют d-тубокурарин  для диагностики миастении);

4) третичные амины  (мелликтин, кодельфин - алкалоиды  живокости), используют при некоторых  заболеваниях ЦНС для снижения  повышенного тонуса скелетных  мышц (per os).

Побочные эффекты. Побочные эффекты при употреблении курареподобных средств не носят угрожающего характера. Однако всегда надо иметь ввиду нестабильность АД.

1) Артериальное давление  может снижаться (тубокурарин,  анатруксоний) и повышаться (дитилин).

2) Для некоторых средств  (анатруксоний, панкуроний) отмечено  выраженное Н-холиноблокирующее  (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.

Деполяризующие (дитилин) миорелаксанты в процессе деполяризации  постсинаптической мембраны вызывают выход ионов калия из скелетных  мышц и содержание его в плазме крови увеличивается. Этому способствуют микротравмы мышц. Гиперкалиемия, в свою очередь, вызывает аритмии сердца. Способствуя выходу гистамина, тубокурарин повышает тонус мышц бронхов (бронхоспазм), а дитилин повышает внутриглазное давление. Дитилин > внутрижелудочковое давление. Кроме того, при использовании деполяризующих миорелаксантов (дитилин) характерны мышечные боли.

Наконец, при использовании  антидеполяризующих средств следует  помнить о их кумуляции при  повторном введении.