Фармацевтическая технология. трансдермальные системы

Оглавление:

Введение

Глава 1.Литературный обзор……………………………………………….......

1.1. Определение, строение  и классификация ТТС .…………............

1.2. Достоинства и недостатки ТТС ……...………….........

1.3. Применение ТТС …………….........

1.3.1. Зарегистрированные в России ТТС ……………………...........

1.3.2. Методы усовершенствования ТТС …….........

1.4. Технологии получения ТТС..................……………..…...........

Глава 2. Практическая часть – разработка ТТС с эсцином и гепарином ….

3.1. Состав лекарственной формы ........................................

3.2. Обоснование выбора ингредиентов

3.3 Выбор оборудования 

3.4. Технологическая схема изготовления

3.5. Стандартизация ТТС

Глава 3. Несовместимости в лекарственных формах

3.1Сложности изготовления ТТС и пути их преодоления

3.2 Срок годности. Хранение…….........

Глава 4. Материальный баланс производства …………………………………

Список литературы .................................................................................................

Приложение 1 Схема производства ТТС с эсцином и гепарином

 

 

Приложение 2 Спецификация

 

 

Введение

 

Боль, тяжесть в ногах  становятся спутниками жизни многих людей. Некоторые люди продолжают терпеть  такие боли на протяжении долгого  периода времени. Между тем, крайне необходимо провести диагностирование и выявить причину появления дискомфортного состояния. Ведь вылечить заболевание на начальной стадии намного легче, чем запущенное.

Распространенность заболевания, по данным ВОЗ, достигает 80%. Если совсем недавно пик заболеваемости хронической  венозной недостаточностью приходился на возрастную группу 55-65 лет, то в настоящее время больше всего больных отмечено в возрасте 40-45 лет. Впервые симптомы проявляются у 60% больных до 30 лет.  Более чем у 50% женщин начинается хроническая венозная недостаточность во время беременности в предродовой период.

 Чаще всего появление  боли в ногах связано с заболеваниями  сосудов. Происходит это из-за  нарушения оттока венозной крови  и повышения вследствие этого давления в сосудах. Образовавшийся венозный застой является причиной раздражения нервных окончаний и развития болевого синдрома. Чаще всего такие боли носят «тупой» характер, ощущается тяжесть в ногах. Таким образом, постепенно развивается варикозное расширение вен. Еще более тяжёлым последствием является развитие тромбофлебита.

В медицине существует несколько  подходов к лечению ХВН (хронической венозной недостаточности). Это и хирургическое вмешательство, и консервативное лечение. Выбор подхода в основном зависит от степени тяжести и скорости прогрессирования заболевания. Консервативное лечение варикозной болезни не следует противопоставлять лечению хирургическому. Оно используется в комплексе с ним, дополняя его. Как основное лечение оно используется при невозможности выполнить хирургическое вмешательство. Консервативное лечение включает компрессионную и медикаментозную терапию.

Многие лекарственные  препараты, предназначенные для  лечения и профилактики ХВН и тромбофлебита имеют лекарственные формы для внутреннего, наружного и парентерального (гепарин) применения. Такое сочетание необходимо для достижения значимого терапевтического эффекта. Например, эсцин входит в состав геля для наружного применения «Венитан» и таблеток, покрытых оболочкой, «Эскузан»; рутозид применяют перорально в виде таблеток и наружно в виде геля «Венирутон» [6,7].

Трансдермальная терапевтическая  система позволит совместить достоинства и эффективность как системного, так и направленность локального применения традиционных лекарственных веществ. Риск возникновения побочных реакций, связанных с приёмом препаратов сводится практически к нулю в связи с особенностями применения данной лекарственной формы.

Цель настоящей работы заключается в разработке состава  трансдермальной терапевтической системы в виде пластыря для лечения и профилактики ХВН и тромбофлебита.

Для достижения поставленной цели предполагалось решить следующие задачи:

1. изучить проблему возникновения интересующего заболевания;
2. изучить и выделить необходимые лекарственные препараты для лечения и профилактики интересующего заболевания;
3. изучить особенности  ТТС, как лекарственной формы;
4. разработать состав ТТС для лечения и профилактики интересующего заболевания;
5. предложить схему производства и контроля качества ТТС.

 

Глава 1. Литературный обзор

 

Вопрос проникновения  различных веществ через кожу долгое время был предметом спора исследователей. По мнению Ф. И. Колпакова, этапы развития проницаемости кожи животных и человека можно разделить на три периода:

1. до 1877  года утверждалось, что многие вещества, особенно газы, свободно преодолевают барьер покровных тканей
2. до 1900 года кардинально изменился взгляд на проницаемость тканей, вплоть до её отсутствия у кожи человека
3. до 1946 года, когда исследователи стали более подробно изучать свойства кожи, тем самым подтвердив возможность проникновения через неё различных веществ.

На сегодняшний день получено достаточно информации о свойствах  и особенностях тканей человека, и  кожных покровов в частности.

Так, известно, что кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермалъных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как гормоны, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.

Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную сенсорную чувствительность. Крайний слой кожи (роговой слой - stratum corneum) — основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.

 

 

Рисунок 1. Структура кожи.

 Существует множество фармацевтических средств, которые наносятся на кожу с различными целями. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Лекарственные вещества, входящие в их состав, оказывают местное действие, то есть на  строго ограниченном участке кожи. Тем не менее, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект.

Трансдермальные терапевтические  системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в желудочно-кишечном тракте, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.

Существует множество факторов, изменяющих физико-химическое состояние  кожного покрова и влияющих на его проницаемость для различных веществ. Имеет значение характер лекарственного вещества, применение пенетраторов, а также:

• состояние водно-липидного баланса;
• половая принадлежность;
• воспалительные процессы.

Особенно в период воспалительных изменений в коже резорбтивные процессы активизируются и поэтому лекарственные препараты должны присутствовать в ТТС в достаточном количестве для оказания терапевтического эффекта.

Определение, строение и классификация ТТС

В ранних моделях ТТС  каждая функция обеспечивалась отдельно одним из компонентов (рис. 2). Эти системы, известные как "равиолли" (raviolli systems), изготавливаются путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривают с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывают клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления неудобен, а сам пластырь довольно громоздкий.

 В новых матриксных  системах (matrix systems), клей, склеивающий при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата. Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высвобождение препарата могут снизить силу склеивания и сцепления с кожей.

Используется тип классификации  ТТС по способу воздействия на макроорганизм:

• местного воздействия;
• резорбтивного воздействия.

С учётом активных исследований, проводимых при создании матричных ТТС в виде лекарственных плёнок, можно дать следующую классификацию:

1. ТТС – пластыри;
2. ТТС – плёнки:
• с синтетическими веществами;
• фитоплёнки.

Так называемые фитоплёнки отличаются тем, что изготавливаются  на матричных носителях природного происхождения (желатин, коллаген) и содержат растительные экстракты. Кроме этого, как правило, они не содержат адгезивного слоя, а их сцепление с наносимой поверхностью происходит за счёт вязкостных свойств матрицы-носителя, в то время как традиционные макромолекулярные ТТС выпускают в виде пластырей или лент с обязательным наличием клейкого слоя.

Таким образом, все ТТС  работают по принципу пассивной диффузии. Биологически активные соединения проникают через кожу благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны, в качестве которой в данном случае выступает дерма. Количество поступившего в организм лекарственного вещества регулируется площадью наклеиваемой ТТС [3].

Самая простая форма  ТТС состоит из следующих компонентов:

• основная мембрана, предотвращающая высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги извне;
• лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата;
• мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения лекарства;
• клей, склеивающийся при надавливании, используемый для удержания системы в адекватном контакте с кожей;
• защитная пленка для хранения системы.

Рисунок 2. Трансдермальные терапевтические системы.

 

Достоинства и  недостатки ТТС

 Трансдермальная доставка  лекарств имеет несколько преимуществ.

• в сравнении с пероральным назначением возможность обеспечить более быстрое действие лекарств;
• возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции;
• возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций;
• обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций;
• снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени;
• улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата);
• уменьшение необходимой дозы препарата, так как снижаются потери препарата, связанные с метаболизмом.

 Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько ограничений.

• возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей;
• необходимо больше времени для начала действия лекарств по сравнению с инъекционными формами;
• только небольшой процент лекарства может проникнуть в кожу из пластыря. Это означает, что лишнее количество лекарства должно быть изготовлено и введено в систему, что приводит к увеличению стоимости системы;
• трансдермальная система доставки препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в кожу в терапевтически эффективном количестве.