Фармацевтическая технология. трансдермальные системы

Применение  ТТС

Применение ТТС в  лечении заболеваний определяется спектром веществ, которые можно вводить через кожу.

Например, для заместительной гормональной терапии используется  эстрадиол (Climara, Menorest, Vivelle). Эстрадиол используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении эстрадиола большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит - эстрон. Трансдермальная доставка эстрадиола поддерживает физиологическое отношение эстрадиола к эстрону.

В онкологической практике трансдермальная доставка анальгетиков для снятия хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения. Необходимость введения наркотических обезболивающих внутривенно значительно снижает качество жизни онкологических больных. Напротив - длительное 3-дневное действие трансдермальной формы фентанила (Дюрогезик) улучшает общее состояние пациентов [14].

Ещё одна область применения ТТС – кардиология. Одним из важных препаратов является нитроглицерин, который используется уже более века. Он обладает высокой эффективностью, но в организме моментально разрушается, поэтому требуется неоднократный прием препарата, что ведёт к возникновению и усилению побочных эффектов. Трансдермальное применение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч (TransdermNitro, Minitran, Deponit) [15].

Эффективная помощь при  прекращении курения - замещение  никотина - требует использования медицинских препаратов, содержащих никотин. Жевательные резинки с никотином существуют уже более 20 лет. Однако жевательные резинки обеспечивают неравномерную доставку никотина и приводят к пигментации зубов, зубной боли, и желудочно-кишечным расстройствам. Трансдермальная доставка никотина обходит эти проблемы и обеспечивает легкость применения. Одна аппликация поддерживает постоянный уровень никотина в крови в течение 24 ч (Nicoderm CQ, Prostep, Nicvitine). В сводной таблице 1 приведены некоторые трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России .

Таблица 1.Некоторые трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России  

Развитие и  усовершенствование технологии ТТС

 Сегодня существует много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и расширить возможности применения ТТС. Ранее исследования были направлены на улучшение химических, биохимических свойств системы и приложение различных физических факторов извне. В данной работе отражена суть разработок в этих направлениях, а также и новейшим достижениям в области нанотехнологий.

РОСНАНО (Российская корпорация нанотехнологий) инициировала в 2010 расширение производства наноструктурированных биополимерных имплантатов и вывод на рынок систем трансдермальной доставки лекарств для борьбы с социально значимыми заболеваниями.

Общий бюджет проекта  составляет 488,2 млн рублей. РОСНАНО проинвестировал 225 млн рублей в виде вклада 128 млн рублей в уставной капитал проектной компании и займа на 97 млн рублей. Годовая выручка проекта в 2015 году прогнозируется на уровне 685 млн рублей.

Заявителем проекта выступила компания «БИОМИР сервис» — российский разработчик и производитель инновационных медицинских материалов. Проект возглавляет доктор биологических наук, профессор Виктор Севастьянов — руководитель отдела по исследованию биоматериалов ФГУ «Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И.Шумакова» и директор АНО «Институт медико-биологических исследований и технологий».

В рамках проекта будет  создано производство пластырей  для трансдермальной доставки лекарственных веществ. Предполагается, что на рынок будут выведены трансдермальные формы инсулина, пропранолола, ацетилсалициловой кислоты, хлорпропамида, лидокаина, кофеина, тестостерона и ацизола. Для транспорта этих веществ используются микро- и наноразмерные мицеллы. Поверхность мицелл образована молекулами липидной природы, пространственная ориентация которых меняется в зависимости от природы окружающей среды. Это свойство позволяет мицелле беспрепятственно преодолевать поверхностные слои кожи и высвобождать лекарственное вещество непосредственно в кровоток.

Предполагается, что выпускаемые  в рамках проекта трансдермальные  лекарственные пластыри займут в  своих сегментах рынка от 1% (трансдермальные противовоспалительные средства) до 30% (рынок трансдермальных местных обезболивающих). Технологии трансдермального введения особенно востребованы для доставки белковых молекул (например, инсулина), которые необходимы для лечения таких социально значимых заболеваний, как диабет.

Благодаря комфортному  введению лекарств, трансдермальные  технологии составляют серьезную конкуренцию традиционным инъекциям. Это особенно актуально для лечения хронических болезней с пожизненной привязкой пациентов к приему лекарственных средств, многие из которых в настоящее время доступны только в форме инъекций.

За счет пролонгированного высвобождения в течение 24 и более часов повышается эффективность введения лекарства и его усвоения организмом. Это позволяет снизить стоимость лечения и сделать его более доступным для различных слоев населения [9, 10, 11].

Один из образцов такого пластыря уже был представлен общественности австралийскими учеными из университета Квинсленда. Принцип его действия основан на том, что клейкая сторона пластыря содержит наночастицы, покрытые действующим веществом и способные легко проникать под кожу. В ряде испытаний нанопластырь с вакциной оказался эффективнее стандартной инъекции благодаря тому, что непосредственно под поверхностью кожи, куда проникают наночастицы, находится множество иммунных клеток. Кроме того, у медицинского пластыря есть и другие преимущества: при его использовании исключена опасность инфицирования организма, в процессе хранения пластырь с вакциной не нужно замораживать и при необходимости можно переслать обычным письмом [12, 13]

Усовершенствование  химических составляющих ТТС

 Химическое усовершенствование трансдермальных систем доставки лекарственного средства ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum. Эта модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Многочисленные химические соединения использовались или оценивались по их способности расширить проникновение молекул лекарственного средства сквозь кожу. Они расположены следующим образом: от многоатомных спиртов до жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот к терпенам. Несмотря на перспективы химических веществ, усиливающих проникновение молекул лекарств через кожу, лишь немногие из них использовались в коммерческих трансдермальных системах доставки.

Усовершенствование  биохимических составляющих ТТС

 При биохимическом  усовершенствовании молекула лекарственного  средства подвергается кратковременному  физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула лекарственного средства (про-лекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекарственное вещество. Возможность применения этого подхода была доказана с различными лекарствами. Однако эта область разработок все еще находится на ранней стадии развития, и пока не существует коммерческого использования таких трансдермальных систем доставки лекарственного средства, но этот подход скоро будет разработан. Разработчик нового про-лекарства должен будет собрать всю информацию, связанную с безопасностью, токсичностью и эффективностью, необходимыми для регистрации препарата.

Еще один вариант - использование  везикул жира, сохраняющих лекарственные средства (подобно липосомам), которые могут проникать сквозь кожу и самостоятельно депонироваться в роговом слое. Там они могут действовать как системы с контролируемым высвобождением. Исследовательские усилия по расширению эффективности жировых везикул все еще находятся на ранних стадиях изучения. Однако многие парентеральные системы, использующие жировые везикулы, уже много лет применяются на практике. Такие везикулы были хорошо изучены, и значительная информация относительно их безопасности, токсичности и способности к биологическому распаду уже доступна. Если молекула лекарственного средства была просто инкапсулирована, без изменения физических или химических свойств, то при регистрации таких трансдермальных форм потребуется меньше формальностей. Следовательно, этот подход расширения применения является многообещающим.

Усовершенствование физических свойств

 При физическом  усовершенствовании трансдермальных систем доставки лекарственных средств внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и других состояний.

Ионофорез - использование  внешнего электрического тока для того, чтобы транспортировать заряженную молекулу сквозь кожу. В этом процессе, который уже известен более ста лет, ионная молекула несет заряд через мембрану кожного барьера, чтобы замкнуть цепь. В настоящее время проводится много исследований, изучающих использование этой методики для доставки больших молекул лекарственных средств или наркотиков, для купирования раковой боли.

 Сонофорез использует  ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Хотя возможность такого подхода была доказана, системы доставки лекарственного средства, использующие сонофорез, все еще находятся на ранней стадии развития, а коммерческое использование не ожидается в ближайшем будущем.

 Электрофорез использует высоковольтный миллисекундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул лекарственного средства. Возможность применения этого подхода была доказана. Однако методы доставки лекарственного средства, использующие эту технологию, все еще находятся на ранней стадии развития, а огромное количество проблем с безопасностью еще не разрешены, т.к. электрофорез использует высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи [3].

Технологии производства ТТС

Способ получения трансдермальной  лекарственной формы может варьировать в зависимости от выбранных действующих и вспомогательных веществ. Например, нитроглицерин может быть адсорбирован на лактозе и диспергирован в  гидрогеле из ПВП (поливинилпирролидона), ПВС (поливинилового спирта) и глицерина. Для жирорастворимых препаратов, в частности гормонов, часто используют неполярные растворители, масла.

Общая схема производства заключается в изготовлении носителя с лекарственным веществом, а  затем эту смесь наносят на основу-подложку различными способами. Таким образом получают матричные ТТС.  Изготовление диффузионных («равиолли») ТТС - более трудоёмкий процесс. Технология заключается во введении раствора или геля с лекарственным веществом в пространство между основной мембраной и резервуаром. По периметру такую систему покрывают клеем. От внешнего воздействия, как матричную, так и диффузионную систему защищают покровной плёнкой [3].

Несколько факторов определяют возможность использования того или иного лекарственного вещества для изготовления ТТС. Если лекарство является достаточно мощным и отвечает требованиям дозирования, исследователи изучают его физико-химические свойства для определения возможности проникновения лекарства через кожу в терапевтически эффективном количестве.

Требования, предъявляемые  к лекарственному веществу

Физико-химические свойства лекарственного вещества стоят на первом месте, так как молекула препарата должна пройти через несколько слоев кожи, каждый из которых имеет свои отличительные особенности. Для эффективной трансдермальной доставки требуется молекула лекарства, которая обладает сродством и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме. Молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд иона может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду. К тому же она должна обладать достаточной растворимостью в гидрофобной и гидрофильной среде. Учёными Тенцовой и Ажгихиным (1974) было доказано, что для обеспечения всасывания через кожу лекарственное вещество быть в виде раствора [5]. Наконец, лекарственная молекула должна быть небольшой (молекулярный вес не должен превышать 500 Дальтон), для того чтобы обеспечить необходимую скорость ее продвижения [3].