Фармацевтическая технология. трансдермальные системы

Большинство веществ  не отвечает вышеизложенным требованиям. Однако путём применения ускорителей всасывания (ПАВ (поверхностно активные вещества), целлосольвов), специальных обработок кожи удается ввести в организм через кожу достаточные для лечебного эффекта дозы лекарственных веществ (Vickers, 1963). После открытия пенетрирующих свойств ДМСО (диметилсульфоксида) (1964) трансдермальный способ введения лекарств получил большую практическую значимость [5].

 

Классификация вспомогательных веществ

ТТС, как и большинство  других лекарственных форм, в своей  технологии требует применения  вспомогательных веществ.

Термин «вспомогательные  вещества» объединяет большую группу природных и синтетических материалов, отвечающих требованиям:

• максимальная индифферентность к организму человека;
• отсутствие нежелательных взаимодействий с лекарственным веществом;
• физическая и химическая стабильность;
• отсутствие неприятных органолептических свойств;
• микробная чистота;
• доступность;

Существует несколько  классификаций вспомогательных веществ, в том числе по выполняемым функциям. Многие из них используются в изготовлении ТТС [2]:

1. носители;
2. пластификаторы;
3. пенетраторы;
4. загустители;
5. наполнители;
6. адгезивы;
7. консерванты;
8. красители;
9. пролонгаторы;
10. солюбилизаторы;
11. эмульгаторы.

В свою очередь,  например, носители делятся по природе происхождения на:

1. синтетические (полиакрилаты, поликарбонаты, поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ));
2. полусинтетические (метилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилфталилцеллюлоза);
3. природные (растительные (альгинат), животные (желатин), микробного (полисахариды)) и т.п.

Применение вспомогательных веществ в производстве ТТС обеспечивает достижение таких необходимых свойств как:

• эластичность;
• адгезивность;
• контролируемое высвобождение лекарственных веществ;
• формообразование.

Однако следует иметь  в виду, что полимеры-носители  синтетические имеют различную молекулярную массу, что влияет на проницаемость лекарственных веществ через кожу.  Применение гидрофильных инридиентов (ПВП, ПЭГ, глицерин и т.п.) снижает адгезивные свойства системы [3]. Поэтому следует вводить в лекарственную форму вещества, обладающие выской адгезией, например, полиакрилаты или каучук.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 2. Практическая часть. Разработка ТТС с гепарином и эсцином

 

Анализ имеющихся в  литературе сведений о роли лекарственной формы в современной фармакотерапии свидетельствует о том, что успешно подобранные формы позволяют максимально использовать действие лекарственных средств при минимальных побочных эффектах [1].

 

Состав лекарственной  формы

На 1 ТТС

Полимерный адгезивный слой, содержащий лекарственные вещества:

Гепарин (в виде натриевой  соли) 3000 ЕД (150 EД/мг) 0,02г

Эсцин (в виде натриевой соли) 0,08 г

Вспомогательные вещества:

Бензин 3,34 г (регенерируется)

Каучук 0,67 г

Канифоль 0,76 г

Ланолин 0,67 г

неозон D 0,02 г

Вода дистиллированная 1,0 г

ПВП 40 000 0,5 г

ПЭГ 400 0,5 г

Глицерин 0,25г

Твин 80 0,05 г

Этиловый спирт 96 % 0,05 г

Основа пластыря: ПВХ (поливинилхлоридная) плёнка

Площадь одного пластыря 200 см²

Масса одного пластыря 4,57 г + масса ПВХ плёнки

 

Обоснование выбора

Согласно Федеральному руководству по использованию лекарственных средств 2011 года, в медикаментозной терапии ХВН и/или лимфатической недостаточности широко используют лекарственные средства общего и локального действия [6].

Лекарственные препараты  для лечения варикозной болезни  должны удовлетворять следующим критериям:

• повышать тонус вен;
• уменьшать проницаемость капилляров и улучшать лимфодренаж;
• улучшать микроциркуляцию и устранять реологические расстройства;
• ингибировать адгезию лейкоцитов к венозной стенке и купировать воспаление;
• хорошо переноситься больными.

Этим требованиям отвечает такое лекарственное вещество, как  эсцин.

Русское название

Эсцин

Латинское название

Escin

Химическое название

Тритерпеновый гликозид (сапонин) из плодов (семян) конского каштана (и в виде натриевой соли)

Фармакологическая группа

Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции

Антиагреганты

Фармакологическое действие

противоотечное, противовоспалительное, венотонизирующее, капилляропротективное. Препятствует активации лизосомальных ферментов, расщепляющих протеогликан, повышает тонус венозной стенки, устраняет венозный застой; уменьшает проницаемость и ломкость капилляров. Усиление венозного кровотока оказывает благоприятный эффект при заболеваниях, сопровождающихся венозным застоем (особенно в нижних конечностях), отеками, трофическим повреждением стенок кровеносных сосудов, воспалительными процессами и тромбозом вен, способствует репарации органов и тканей.

Взаимодействие

 усиливает действие антикоагулянтов.

Дозировка

 лекарственные формы  для наружного применения 1 – 5%. В день необходимо наносить 2- 3 раза по 1г лекарственной формы [7]. (0,02-0,15 г в пересчёте на эсцин).

В качестве второго лечебного компонента ТТС был выбран гепарин натрия.

Русское название

Гепарин натрия

Латинское название

Heparin sodium

Химическое  название

Мукополисахарид эфира  полисерной кислоты

Фармакологическая группа

Антикоагулянты

Получают из легких крупного рогатого скота. Аморфный порошок белого цвета с желтоватым оттенком, без  запаха. Растворим в воде и физиологическом растворе, pH 1% водного раствора 6–7,5. Активность определяют биологическим методом по способности удлинения времени свертывания крови и выражают в единицах действия.

Фармакологическое действие

 Антикоагулянтное. Гепарин натрия, благодаря инактивации биогенных аминов и блокированию лизосомальных ферментов в ткани, проявляет противовоспалительное действие, ускоряет растворение микротромбов в области подкожных капилляров, улучшает местную циркуляцию крови. Тормозит действие гиалуронидазы, эффективно способствует регенерации соединительной ткани.

Дозировка

 Активность  гепарина натрия в партиях различна, поэтому ее фиксируют в единицах действия на мг субстанции. Для работы возьмём 150 ЕД/мг. Для наружного применения чаще используют содержание 1000 ЕД на 1 г лекарственной формы. В день необходимо наносить 1- 3 раза по 1г лекарственной формы[7]. (1000-3000 ЕД)

Содержание эсцина и  гепарина в лекарственной форме  рассчитано, исходя из способности носителя ПВП+ПЭГ высвобождать по 50 мг веществ в сутки. Также учтено содержание этих лекарственных веществ в традиционных мазях и гелях при 2-3 кратном применении в сутки [7].

 В итоге, терапевтическую дозу гепарина составили 1000-3000 ЕД в сутки, а эсцина -  0,02-0,15 г в сутки. Разрабатываемая система рассчитана на аппликацию на два дня, таким образом, может поступить в организм 100 мг лекарственных веществ. Значит, в сумме в лекарственной форме они должны присутствовать в количестве 100 мг. Основываясь на этих данных, я рассчитала соотношение: 3000 ЕД гепарина, что соответствует 0,02 г при активности 150 ЕД/мг и 0,08 г эсцина. В сумме 0,1 г, что не превышает возможность высвобождения из носителя.

Для создания трансдермальной лекарственной формы и обеспечения чрескожного поступления действующих веществ были выбраны следующие вещества, приведённые в таблице 2.

 

 

 

Таблица 2.Вещества, выбранные  для создания ТТС

Вещества	Свойства
Гепарин (в виде натриевой соли)	антикоагулянтное
Эсцин (в виде натриевой  соли)	ангиопротектор
Бензин	растворитель канифоли и каучука
Каучук	клейкое вещество
Канифоль	повышает клейкость  пластыря
Ланолин	повышает клейкость  пластыря
неозон D	антистаритель
Вода дистиллированная	растворитель лекарственных  веществ
ПВП 40 000	плёнкообразователь, загуститель, обеспечивает контролируемое высвобождение
ПЭГ 400	зауститель, поёнкообразователь, пенетратор
Глицерин	улучшает эластические свойства пластыря и оказывает смягчающее действие на кожу.
Твин 80	Твин 80, или полисорбат 8,0 является неиногенным ПАВ, используется как солюбилизатор, эмульатор и пластификатор [18].
Этиловый спирт 96 %	консервант

 

Поливинилпирролидон обеспечивает контролируемое высвобождение вещества (в качестве пролонгатора) и плёнкообразователя (загуститель).  ПВП растворяется не только в воде, но и органических растворителях, например, в глицерине, алифатических кислотах, совместим с полиспиртами, эфирами, ланолином, природными смолами [18]. Смеси ПВП и ПЭГ. Эта комбинация растворяет достаточные количества лекарственных веществ различной химической структуры и обеспечивает подачу через кожу до 50 мг лекарственных веществ в сутки, причем с постоянной скоростью высвобождения до 50-70 % действующего вещества [4]. Данная композиция будет использована в качестве носителя лекарственного вещества. Она  предложена российскими учёными и используется в разработке и исследовании различных патентов, изобретений [4, 8, 16, 17].

Молекулярный вес ПВП  составляет примерно от 2000 до 1100000, предпочтительнее от 2000 до 1000000, более предпочтительно от 5000 до 100000 и оптимальный вариант от 7000 до 54000. Тип и количество раство-римого ПВП также могут иметь значительное влияние на адгезивные свойст-ва окончательного продукта. В адгезивы с высокими связывающими свойст-вами выгодно включать растворимый ПВП более низкого молекулярного ве-са, тогда как в слабо связывающих адгезивах предпочтителен растворимый ПВП более высокого молекулярного веса.

Однако применение ПВП  как адгезива ограничено, иначе лекарствен-ное  вещество перестанет контролируемого поступать из системы. Поэтому необходимо присутствие каучукового адгезива. Резиновый клей снижает на-сыщенность смеси растворенным лекарственным веществом, а присутствие ПВП компенсирует это.

ПЭГ является универсальным  растворителем для лекарственных ве-ществ, используется в качестве связывающего средства, а также в качестве пенетратора.

Этиловый спирт является хорошим антимикробным агентом, совместим со всеми ингридиентами системы. А такие консерванты, как нипагин и нипазол,  недостаточно совместимы с неионогенными ПАВ (Твин 80) и большинством загустителей (ПЭГ, ПВП). Нипагин и нипазол по химической структуре – парабены. Они ограниченно растворимы в воде (практически на уровне минимальных ингибирующих концентраций), а коэффициент распределения масло/вода близок к 10. Последнее обусловливает накопление консерванта в масляной фазе и предопределяет необходимость применения высоких концентраций парабенов [19].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Выбор оборудования

Для обеспечения технологического  процесса производства ТТС с эсцином и гепарином было выбрано оборудование (таблица 3), отвечающее всем требованиям современной технологии, таким как:

1. высокая производительность;
2. простота и легкость использования;
3. безопасность.

Таблица 3. Используемое оборудование

Апарат	Изображение
Вакуумный реактор с паровой рубашкой. Перемешивающее устройство рамного типа с фторопластовыми скребками 30 об/мин. Материал:  нержавеющая сталь AISI 304 Объём: 1400л. Давление в рубашке: до 3х атм
Роторно-пульсационный  аппарат – РПА-100
.LXSK-80  Реактор для приготовления массы  Вместимость: 80л  Скорость мешалки: 60 обо/мин  Мощность: 10 кВт  Эл.питание: 220в, 50гЦ  Двойная теплоизоляция  Нагрев: Газ  Габариты: Ф630*1500мм  Вес: 350кг
DST-B  Автомат для нанесения  массы на основе при нагретом состоянии массы, полотно через холодный туннель охлаждается. На выходе нарежется на определенную ширину полос и обматывается в бобины.  Ширина полотна: 1000мм  Скорость нанесения: 2-8м/мин  Количество нанесения: 0.5-2г/100кв.см  Мощность: 41кВт  Холод: 1.5лс  Эл.питание: 380в, 50гЦ  Габариты: 10000*1460*1800  Вес: 2000кг
GQ-900  Автомат для фальцовки,  удаления защитной бумаги, нанесения  защитной пленки и отрезки  Длина обрезки: 40-180мм  Ширина полотна: 130мм  Количество отверстий  и расстояние между отверстиями: по заказу  Производительность: 70шт/мин  Диаметр отверстия: Ф2-3мм  Эл.питание: 380в, 50г   Габариты: 2200*640*1350мм
GSB-220 Автоматический упаковщик  Пачку отрезанных  пластырей загружают в лоточки, и пластыри автоматически выводятся по одному на конвейер. Пластырь дальше идут на механизм упаковки и запаиваются в пакеты из композитной пленки.  Технические характеристики:  Производительнсоть: 30-120пакотов/мин  Размеры пакетов: (длина 60-170)х(ширина 60-120)х(высота 1-10)мм  Сжатый воздух: 100л/мин  Эл.питание: 380в, 50гЦ  Мощность: 7кВт  Вес: 1200кг  Габариты: 5000x2020x1630мм
Вибросито СВ-0,4
Друк-фильтр для масляных растворов объемом от 15л до 10 м3
Весы электронные промышленные Sartorius серии Factory
Смеситель Емкость 1000 л Материал нержавеющая сталь 304 (внутренняя) Сталь углеродистая (наружная)