Фармацевтическая технология. трансдермальные системы

 

Изготовление ТТС

Персонал

1. Квалификация персонала
1. производство должно быть  укомплектовано необходимым числом сострудников, имеющих соответствующее образование, имеющих достаточный опыт работы
2. ответственность и обязанность персонала строго оформлены
2. гигиена персонала
1. персонал должен соблюдать правила гигиены
2. персонал должен носить чистую одежду, дополнительные элементы, закрывающие голову, лицо и руки
3. персоналу запрещается иметь при себе наручные часы, украшения, наносить косметику
4. персоналу запрещено принимать пищу, курить в производственных помещениях
5. сотрудники с инфекционными заболеваниями к производству не допускаются

 

Помещения и оборудование

1. производственные зоны следует оборудовать эффективной системой вентиляции, имеющей фильтры для очистки воздуха
2. конструкция и расположение реакторов, ёмкостей, трубопроводов и насосов должна предусматривать удобство очистки
3. оборудование должно быть изготовлено из высококачественной нержавеющей стали
4. перед работой оборудование и помещения должны отвечать требованиям микробиологической чистоты и дезинфицирующие средства должны быть полностью удалены
5. в производственных помещениях не должно находиться посторонних предметов

 

Для санитарно – гигиенической  подготовки  персонала к работе и в ходе выполнеия технологического процесса

раствор перекиси водорода 3%, хлорамин  Б 0,3% - 0,5%, этанол 70), хлоргексидина  биглюконат 0,02%

Для обработки помещений  и аппаратуры используют:

бактерицидные УФ-лампы (экранированные или открытые) ДБ-15, ДБ-60, раствор перекиси водорода 6%, раствор  надуксусной кислоты 0,3-0,5%, раствор катамин АВ 1%. [26]

 

Последовательность  действий при изготовлении ТТС с  эсцином и гепарином

Резиновый клей готовится отдельно:

1. В бак с паровой рубашкой загружают процеженный и охлажденный до 70—80°С ланолин. Затем туда же загружают неозон D, предварительно просеянный через мелкое сито.
2. В бак загружают требуемое количество бензина и канифоли и помешивают в течение 2 часов до полного растворения канифоли в бензине. Затем раствор профильтровывают.
3. В полученный раствор канифоли в бензине загружают измельченный каучук, смесь хорошо перемешивают и, закрыв ее, оставляют стоять на 24 часа. По истечении этого времени каучуковый клей загружают в клеемешалку и перемешивают его в течение 6 часов, за счет чего температура в клее мешалке поднимается до 48—50° С. Здесь необходимо водяное охлаждение.
4. По истечении шестичасового перемешивания в клеемешалку загружают смесь ланолина с антистарителем, пропущенную через РПА.

Приготовление носителя и введение резинового клея:

1. Требуемые количества растворимого ПВП, воды, ПЭГ объединяют и тщательно перемешивают в емкости.
2. Затем добавляют к смеси раствор гепарина и эсцина со спиртом и перемешивают до тех пор, пока не будет достигнута однородность смеси.
3. Требуемые количества резинового клея к смеси лекарственного вещества и тщательно перемешиваются.
4. Затем состав наносят на защитную высвобождающую прокладку, контролируя при этом определенную толщину образующегося слоя - распределяют по ПВХ плёнке в количестве 0,025 г/см²
5. Пластыри подсушивают в щадящем режиме.
6. Пластыри нарезаются от рулона по шаблону в соответствии с требуемыми размером и формой. Поверхностная зона составляет       200 см². 
7. Затем полученные пластыри упаковывают с применением герметизации горячим способом по 5 штук в упаковке, применяя содержащий алюминиевый слой упаковочный материал

Кроме клейкой композиции и слоя подложки, предлагаемые пластыри включают снимаемую пленку на поверхности адгезивного слоя, противоположной подложке, которая обеспечивает защиту от воздействий окружающей среды. Снимаемая пленка может быть изготовлена из любого пригодного материала, причем к типичным материалам снимаемых пленок относятся сложные полиэфиры, например полиэтилентерефталат или РР полипропилен.

Пластырь находится в герметичной упаковке. Она изготовлена из упаковочного материала, который включает слой, выполненный из материала, обеспечивающего защиту от влаги, кислорода и других факторов. Для этой цели можно применять любой материал, не проницаемый для влаги и кислорода, причем к непроницаемым материалам, представляющим интерес, относятся металлические слои, например алюминиевые, причем во многих вариантах осуществления непроницаемым слоем является алюминиевый слой. Непроницаемый слой имеет толщину, достаточную для обеспечения защитных функций, причем эта толщина в типичных случаях лежит в пределах от приблизительно 5 мкм до 15 мкм, обычно от приблизительно 6 мкм до 10 мкм.

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 3. Несовместимость лекарственных веществ

Несовместимость лекарственных веществ. Общие представления

 Несовместимость лекарственных средств - ослабление, потеря или изменение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия.

 Фармацевтической  несовместимостью называется такое  сочетание ингредиентов, при котором  в результате взаимодействия  лекарственных веществ между собой или со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменение, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов.

 Фармацевтическая  несовместимость по характеру  процессов, ее вызывающих, делят на 2 группы:

• физическая или физико-химическая несовместимость;
• химическая несовместимость.

 Это разделение  условно, в одном препарате  могут сочетаться различные виды несовместимости. Нерациональные сочетания влекут за собой ослабление или потерю лечебных свойств, усиление побочного или токсического действия.

  Проблема предотвращения  фармацевтической несовместимости  является частью общей проблемы стабилизации лекарственных препаратов.

Основные способы предотвращения несовместимости:

• использование технологических приемов без изменения состава прописи;
• введение в прописи лекарственного препарата вспомогательных веществ или изменение состава прописи;
• замене некоторых лекарственных веществ;
• замена лекарственной формы.

Использование технологических приемов без изменения состава прописи

Этот способ сводится к определенной последовательности растворения ингредиентов сложного препарата. Например, определенная последовательность растворения компонентов рекомендуется при изготовлении микстур, в состав которой входят соли алкалоидов или синтетических, азотистых оснований (соли слабых оснований и сильных кислот) в сочетании с веществами со щелочной реакцией среды. В некоторых случаях удается избежать выпадения в осадок оснований алкалоидов, если другие компоненты прибавлять в виде растворов в порядке возрастание их значение рН.

 Раздельное растворение  лекарственных веществ в части  растворителя, раздельное смешение их с частью основы или другими компонентами препарата и последующее объединение частей применяются для предотвращения несовместимости в порошках, жидких препаратах для внутреннего и наружного применения, мазях, суппозиториях, растворах для инъекций, глазных каплях.

Введение вспомогательных  веществ

Большую часть случаев  несовместимости предотвращают  путем применения различных вспомогательных веществ в качестве растворителей, стабилизаторов эмульсий, антиоксидантов, веществ, регулирующих значение рН, поглотителей влаги, мазевых основ.

Замена лекарственных  веществ

Преодоление несовместимости  путем замены: КВr →NaBr; кодеин → кодеина  фосфат; кофеин → бензоат натрия → кофеин; натрия тетраборат → кислота борная; фенол жидкий → фенол кристаллический; эуфиллин → теофиллин.

Замена лекарственной  формы

Преодоление несовместимости  путем замены микстур порошками; капель на микстуры; порошки на микстуры.

 Физическая и физико-химическая несовместимость

 Основные причины:

1. нерастворимость лекарственных веществ;
2. несмешиваемость ингредиентов;
3. коагуляция коллоидных систем;
4. отсыревание и расплавление сложных порошков;
5. адсорбция лекарственных веществ.

 Нерастворимость лекарственных веществ.

 Нерастворимость лекарственных  веществ в жидких средах рассматривают как несовместимость в следующих случаях:

1. в осадке находятся ядовитые или сильнодействующие вещества;
2. при изготовлении образуются грубодисперсная взвесь или осадок, который пристает к стенкам и дну флакона и мешает точному дозированию препарата.

 Примеры нерастворимости  лекарственных веществ в воде, этаноле, глицерине, масле.

1. кофеин кофеин и амидопирин растворяют в горячей воде. При охлаждении амидопирин раствора уменьшается осадок кофеина, т.к. его растворимость в воде - 1: 80. Рекомендуется: вместо кофеина брать кофеин –бензоат натрия;
2. масло касторовое не растворяется в 70% этаноле. Рекомендуется: брать 90% этанол;
3. анестезин не растворяется в глицерине. Рекомендуется: часть глицерина заменит этанолом, в котором растворить анестезин;
4. фенол жидкий не растворяется в жирных маслах. Рекомендуется: замена жидкого фенола кристаллическим.

 Несмешиваемость ингредиентов.

 Несмешиваемость ингредиентов  могут быть причиной несовместимости веществ, разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, при сочетании гидрофобных веществ, например жирных масел, жидкого парафина, дегтя с водными растворами, этанолом, глицерином.

 Коагуляция коллоидных  смесей.

 Многие галеновые препараты являются комбинированными дисперсными системами. При нарушении последовательности изготовления сложных микстур экстрактивные вещества могут коагулировать. Коагуляция коллоидных систем происходит под влияние концентрированных растворов электролитов, этанола и других водоотнимающих веществ. Растворы колларгола, протаргола и ихтиола часто несовместимы с солями минеральных кислот, солями алкалоидов или синтетических оснований.

 Отсыревание и расплавление  сложных порошков.

 Отсыревание и потеря  сыпучести сложных порошков обусловлены двумя основными причинами:

1. гигроскопичность смеси веществ обычно больше гигроскопичности составляющих ее ингредиентов;
2. выделение воды в результате химической реакции.

 Ацетилсалициловая  кислота и амидопирин → амидопирина салицилат + уксусная кислота. Уксусная кислота увлажняет смесь и из-за гигроскопичности поглощает влагу и ускоряет реакцию. Амидопирина салицилат на свету разлагается и окрашивает смесь в желтый цвет. Скорость реакции зависит от соотношения амидопирина и кислоты ацетилсалициловой (наиболее быстро их взаимодействие при эквимолярном соотношении).

 Могут отсыревать  многие сложные порошки, в состав  которого входит эуфиллин (двойная соль теофиллина с этилендиамином). Он гигроскопичен и при сочетании с веществами, имеющими кислый характер, вступает с ними во взаимодействие. Смеси при этом расплываются и часто желтеют. Эуфиллин несовместим с кислотой аскорбиновой, солями слабых оснований и сильных кислот – димедролом, дибазолом, спазмолитином.

 Для предотвращения  отсыревания порошков с эуфиллином предложено добавлять в них 3-5% аэросила. Защитное действие аэросила обусловлено механическим препятствием взаимодействию реагирующих частиц и поглощение аэросилом влаги, образующейся в процессе взаимодействия компонентов смеси.

 Адсорбция лекарственных  веществ.

 Адсорбция – концентрировать  вещества из объема фаз на  поверхности раздела между ними (например, газ → раствор) на поверхности твердого тела (адсорбента). Адсорбция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья.

 Адсорбционными свойствами  обладает активированный уголь,  бентонит, глина белая, кальция карбонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал.

Химическая несовместимость.

 Основные виды: