Современные методы изготовления трансдермальныx терапевтическиx систем

Несомненно, приведенный перечень требований не является исчерпывающим. Действующее вещество, чтобы его можно было применять для трансдермального введения, преимущественно должно удовлетворять “правильной” комбинации всех этих требований.

 

3. Усовершенствование трансдермальных терапевтических систем

      Доставка ЛС через кожу подчинена существенным взаимосвязям, которые ограничивают общее применение этой технологии. Сегодня исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и улучшить возможности применения ТТС. Чтобы достичь нового уровня, необходимо разработать технологии, посредством которых проницаемость лекарственного средства могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой. Усилия по усовершенствованию технологий делятся на три категории: химические, биохимические и физические.

1.3.1 Химическое усовершенствование трансдермальных систем доставки лекарственного средства ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарственным средствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum. Эта модификация ведет к улучшению текучести жирового слоя и растворимости лекарственные средства в роговом слое. По способности химическиx молекул проникать сквозь кожу. Иx можно расположить следующим образом:

• многоатомные спирты;

 • жирные кислоты

 • сложные эфиры жирных  кислот.

Несмотря на перспективы использования химических веществ, усиливающих проникновение молекул ЛС через кожу, лишь немногие из них использовались в коммерческих трансдермальных системах доставки. Основной причиной являются затраты, связанные с регулирующими регистрационными требованиями: - доказательство увеличения проникающей способности; исследования их краткосрочной и долгосрочной безопасности и токсичности[15].

Фармкомпании достигают все большего понимания механизмов действия химических "веществ-усилителей" и их продолжительных и кратковременных эффектов, эти средства будут шире использоваться, потому что они позволяют обеспечить наилегчайший путь усовершенствования ТТС.

 

1.3.2 Усовершенствование биохимических составляющих ТДТС

При биохимическом усовершенствовании молекула лекарственного средства подвергается кратковременному физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула лекарственного средства (про-лекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекарственное вещество. Возможность применения этого подхода была доказана с различными лекарственные средствами. Однако эта область разработок все еще находится на ранней стадии развития, и пока не существует коммерческого использования таких трансдермальных систем доставки лекарственного средства, но этот подход скоро будет разработан. Разработчик нового пролекарственные средства должен будет собрать всю информацию, связанную с безопасностью, токсичностью и эффективностью, необходимыми для регистрации препарата. Стоимость и время, необходимые для этого, значительны [9].

Еще один вариант - использование везикул жира, сохраняющих лекарственные средства (подобно липосомам), которые могут проникать сквозь кожу и самостоятельно депонироваться в роговом слое. Там они могут действовать как системы с контролируемым высвобождением. Исследовательские усилия по расширению эффективности жировых везикул все еще находятся на ранних стадиях изучения. Однако многие парентеральные системы, использующие жировые везикулы, уже много лет применяются на практике. Такие везикулы были хорошо изучены, и значительная информация относительно их безопасности, токсичности и способности к биологическому распаду уже доступна. Если молекула лекарственного средства была просто инкапсулирована, без изменения физических или химических свойств, то при регистрации таких трансдермальных форм потребуется меньше формальностей. Следовательно, этот подход расширения применения является многообещающим.

При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки лекарственных средств внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарственные средства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и других состояний [5].

Ионофорез - использование внешнего электрического тока для того, чтобы транспортировать заряженную молекулу сквозь кожу. В этом процессе, который уже известен более ста лет, ионная молекула несет заряд через мембрану кожного барьера, чтобы замкнуть цепь. В настоящее время проводится много исследований, изучающих использование этой методики для доставки больших молекул лекарственных средств или наркотиков, для купирования раковой боли.

Сонофорез использует ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Хотя возможность такого подхода была доказана, системы доставки лекарственного средства, использующие сонофорез, все еще находятся на ранней стадии развития, а коммерческое использование не ожидается в ближайшем будущем. Электрофорез использует высоковольтный милли-секундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул лекарственного средства. Возможность применения этого подхода была доказана. Однако методы доставки лекарственного средства, использующие эту технологию, все еще находятся на ранней стадии развития, а огромное количество проблем с безопасностью еще не разрешены, т.к. электрофорез использует высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи [8].

Эти технологии достаточно хорошо изучены, но ни один из методов трансдермальных систем доставки не стал настолько популярным и крупным достижением, чтобы заменить другие пути введения лекарств. Однако всего лишь 20 лет назад не было никакой возможности доставлять лекарственные средства через кожу для системного действия. Может быть, в последующие годы некоторые многообещающие достижения в технологиях позволят усовершенствовать этот путь доставки.

 

13..3 Усовершенствование физических свойств

При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки лекарственных средств внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя.  К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарственные средства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и другиx состояний.

                                             Выводы

1. трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы, как альтернатива перорального и внутривенного назначения.

2. Возможность управляемо ввести вводить определенное необходимое количество ЛС в течение продолжительного периода времени

3. сделает Является привлекательными привлекательными для пациентов, страдающих от хронических состояний, с хроническими заболеваниями, Особенно для терапии хронических болей у онкологических больных, а также для лечения купирования приступов астмы.  эти с Системы чрескожной доставки могут использоваться для гормоно заместительной гормональной терапии и контрацепции.

4. т Трасндермальная доставка является простой в назначении применениии, этот подход будет, что особенно привлекательным важно для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.

ГЛАВА 2. ПРИЗВОДСТВО ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ  СИСТЕМ

1. 2.1  Типы Технологическая  классификация трансдермальных терапевтических систем

      По технологическому признаку ТДС делят на две группы: матричные и мембранные.

      Мембранные ТТС состоят из непроницаемой подложки, резервуара с ЛВ, мембраны, регулирующей высвобождение ЛС и адгезивного (клейкого) слоя. ЛВ находится в резервуаре в виде суспензии в жидкости или геле. Резервуар располагается между непроницаемой подложкой и мембраной из пористой полимерной фольги, которая определяет скорость высвобождения ЛВ.

1. Системы, ограниченные мембраной

В системах этого типа резервуар лекарственного вещества заключен в плоскую камеру, произведенную из непроницаемой для вещества подложки и полимерной мембраны, ограничивающей скорость высвобождения. Молекулы вещества могут проникать только через эту полимерную мембрану, которая может быть микропористой или сплошной. На внешней поверхности мембраны может быть нанесен тонкий слой гипоаллергенного адгезивного полимера, совместимого с лекарственным веществом (например, силиконовый или полиакриловый клей), для обеспечения плотного контакта системы с кожей. Скорость высвобождения лекарственного вещества из подобной системы может быть подстроена путем изменения состава полимера, коэффициента проницаемости и толщины ограничивающей скорость высвобождения мембраны и адгезива. Примерами трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицерин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Transderm-Nitro (Ciba ), скополамин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как

Transderm-Scop (Ciba ), клонидинсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Catapres (Boehringer Ingelheim ).

 

Рис. 1. ТДТС, ограниченная мембраной

      Матричные ТДТС: в них ЛВ помещается в матрицу, состоящую из геля или полимерной пленки. Высвобождение ЛВ из такой системы определяется его диффузией из материала матрицы.

 

2. Адгезивные системы, контролируемые  диффузией

       В этом случае резервуар лекарственного вещества формируется путем прямого диспергирования лекарственного вещества в адгезивном полимере и его последующего распределения путем отливки по плоскому листу непроницаемой для лекарственного вещества подложки. Для производства адгезивной системы высвобождения лекарственного вещества, контролируемой диффузией, на поверхность подложки наносятся слои не содержащего лекарственного вещества, ограничивающего скорость высвобождения адгезивного полимера постоянной толщины. Примерами трансдермальных терапевтических систем такого типа служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Deponit (Pharma-Shwartz ) и содержащие изосорбида динитрат трансдермальные терапевтические системы, такие как лента Frandol (Toaeiyo ).

       ТТС Deponit, матричная система, выполненная в виде полимерной пленки из полиизобутилена и смолистого вещества, которая нанесена на фольгу-подложку. Матрица состоит из 7-ми слоев. Каждый слой содержит различную концентрацию нитроглицерина, адсорбированного на лактозе, что позволяет поддерживать активную концентрацию в крови длительное время.

3. Системы дисперсионного типа с наполнителем

В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления гомогенной взвеси лекарственных веществ в гидрофильном или липофильном полимерном наполнителе. После этого полимер, содержащий лекарственное вещество, выплавляют в форме диска с определенной площадью поверхности и толщиной, который затем наклеивается на закупоривающую пластину в камере, сделанной из непроницаемого для лекарственного вещества материала. Адгезивный полимер распределяется по окружности, образуя клейкую полосу на диске с медикаментом. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitro-Dur (Key Pharmaceuticals ). ( рис. 2)

 

Рис. 2. ТТС Nitro-Dur

В системе Nitro-Dur нитроглицерин адсорбирован на лактозе и диспергировн в гидрогеле, состоящем из воды, глицерина, ПВС и ПВП.

4. Микрорезервуарные системы

     В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления суспензии частиц лекарственного вещества в растворе водорастворимого полимера, а затем приготовления гомогенной взвеси в липофильном полимере с использованием высокой силы механического перемешивания, в результате чего формируется большое количество не подверженных выщелачиванию микроскопических сферических резервуаров лекарственного вещества. Термодинамически нестабильная взвесь быстро стабилизируется путем немедленного сшивания полимера на месте, в результате чего формируется полимерный диск с лекарственным веществом, который имеет постоянную площадь поверхности и фиксированную толщину. В полученной трансдермальной терапевтической системе диск с медикаментом находится в центре и окружен клейкой полосой. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitrodisc (Searle ). ТТС Nitrodisc характеризуется большим количеством микровключений из смеси нитроглицерина и лактозы в водном растворе ПЭГ-400. Размер включений составляет от 10 до 200 мкм. Они запрессованы в матрицу из полимерного кремнийорганического соединения.

Обычно трансдермальные терапевтические системы (ТДТС) представляют собой пластырь, имеющий непроницаемый покровный слой, отделяемый защитный слой и содержащую действующее вещество матрицу или содержащий действующее вещество резурвуар, снабженный полупроницаемой мембраной. В первом случае системы называют матричными пластырями, а во втором случае - мембранными системами. Для покровного слоя обычно используют сложный полиэфир, полипропилен, полиэтилен, полиуретан и т.д., которые также могут быть подвергнуты металлизации или пигментации. Для отделяемого защитного слоя могут применяться, например, сложный полиэфир, полипропилен, а также бумага с силиконовым и/или полиэтиленовым покрытием. Возможно также применение фторполимеров. Для приемлемых с фармацевтической или медицинской точки зрения матриц, содержащих действующее вещество, могут применяться многочисленные соединения на основе полиакрилата, силикона, полиизобутилена, бутилкаучука, сополимера стирола и бутадиена или сополимера стирола и изопрена. Мембраны, применяемые в мембранных системах, могут иметь микропоры или быть полупроницаемыми и могут быть созданы обычным методом на основе инертных полимеров, в частности, на основе полипропилена, поливинилацетата или силикона. В то время как содержащие действующее вещество матричные композиции могут быть самоприклеивающимися, однако в зависимости от используемого действующего вещества могут применяться матрицы, которые не обладают самоприклеивающими свойствами, вследствие чего пластырь или ТДТС должны быть снабжены верхней липкой лентой.