Современные методы изготовления трансдермальныx терапевтическиx систем

     Для обеспечения требуемой скорости проникновения действующего вещества в качестве добавок часто применяют агенты, усиливающие проникновение через кожу, такие как алифатические, циклоалифатические и/или ароматические-алифатические одно- или многоатомные спирты, содержащие до 8 атомов углерода, смесь спирт/вода, насыщенный и/или ненасыщенный жирный спирт, содержащий 8-18 атомов углерода, насыщенная и/или ненасыщенная жирная кислота, содержащая 8-18 атомов углерода, и/или ее эфиры, а также витамины. Кроме того, в содержащую действующее вещество матрицу часто добавляют стабилизаторы, такие как поливинилпирролидон, α-токоферолсукцинат, пропилгаллат, метионин, цистеин и/или гидрохлорид цистеина.  

2.1.1 Сравнительная характеристика  ВВ, используемых в ТДТС

Нужно доделать этот подраздел, сравни их по резервуарным и матричным системам Сделай в виде таблицы.

 

2.2 Технология получения трансдермальных терапевтических систем

Технология получения ТТС различных типов осуществляется с учетом оценки органолептических, структурно-механических показателей систем, а также параметров высвобождения действующих веществ из полученных при различных технологических условиях ТТС.

В качестве подложки, на которой крепится вся система, используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизированные покрытия, т.е. вещества, непроницаемые для лекарственных веществ и воды. Резервуар, т.е. слой, в котором находится действующее вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют различные полимерные материалы. В качестве веществ, способствующих растворению лекарственных веществ, применяют этанол, воду очищенную, диметилсульфоксид, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат или церинтриолеат.

В качестве мембран применяют различные полимерные пленки, способствующие дозированному выходу лекарственного вещества из резервуара и ткани, полученные из полипропилена, сополимера этилена винилацетата, блоксополимеров, силиконовые смолы и другие, например диализная мембрана из синтетически модифицированной целлюлозы. Они применяются с лекарственными веществами, проникающими через кожу в общий кровоток. Лекарственные вещества диффундирует через оболочку, эпидерму и, естественно, через кожу в кровяное русло. Таким образом, лекарственное вещество поступает постепенно, уменьшается его побочное действие.

В качестве промоторов пенетрации, способствующих проникновению активных лекарственных средств или других биологически активных веществ через кожу, используется высокодисперсный диоксид кремния, предпочтительно в форме Aerosil 200 и / или Aerosil 972. Такой пластырь может быть выполнен в виде матриксной системы или мембранной системы с резервуаром. Содержание высокодисперсного диоксида кремния в адгезивном слое пластыря может составлять 0,1–10 мас.%, предпочтительно 2–5%. Дополнительно используют этанол (преимущественно) или олеиновую кислоту (5–10%); также могут быть использованы и другие известные ускорители пенетрации: 1,2 – пропандиол, полиэтиленгликоль, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, их эфиры и соли, сульфоксиды и прочие соединения.

Биологически активные агенты в такой ТДТС могут быть разнообразными лекарственными средствами, применяемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для заместительной гормональной терапии, для лечения эпилепсии, болезни Паркинсона, болевых симптомов, расстройств памяти, никотиновой зависимости и других заболеваний. Пригодными биологически активными агентами могут быть, например, антихолинергические и антигистаминные средства, нейролептики, антидепрессанты, анальгетики, симпатомиметики, антикоагулянты, кардиоваскулярные препараты и прочие лекарственные средства. Однако использование высокодисперсного диоксида кремния (аэросила) может привести к неблагоприятным последствиям, связанным с обезвоживанием (высушиванием) кожи. Кроме того, установленная способность аэросила ускорять проникновение через кожу лекарственных средств дополняется использованием известных промоторов пенетрации, например этанола, который также может оказывать и побочное отрицательное воздействие на кожу, что существенно ограничивает широкий спектр специфической активности ТДТС.

Так же используется водорастворимое биологически активное кремнийорганическое соединение формулы [-Si(СН3)2-O-СН2-СН(ОН) – СН2-O-] n, где n>1, полученное при нагревании глицерина с диметилдиэтоксисиланом или гексаметилдисилазаном с последующей ректификацией.

 

 

 

Образующийся первоначально циклический продукт спонтанно полимеризуется при хранении, превращаясь в поли (диметил-1,1'-сила-1-диокса – 2,6 – гексанол-4). Это соединение нетоксично и обладает рядом терапевтических свойств: стимулирует формирование соединительной ткани, проявляет противовоспалительную, регенерирующую и протекторную активность, способно проникать через кожу и способствует трансдермальной проводимости лекарственных средств. Однако, в качестве недостатков можно отметить возможность полимеризационных превращений при хранении, а также гидролитического расщепления и последующей конденсации с образованием неактивных силоксановых полимеров, что снижает терапевтическую эффективность ТТС.

Применяются также глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе состава Si(С3Н7O3)4•x С3Н8О3•у Н2O. Глицераты кремния получают взаимодействием тетраэтоксисилана с избытком глицерина в присутствии катализатора – тетрабутоксититана; глицерогидрогели образуются при взаимодействии глицератов кремния с водными растворами электролитов. Полученные соединения нетоксичны, проявляют высокую пенетрирующую активность, обладают местным антимикробным действием различной степени выраженности и могут быть использованы как в виде самостоятельных средств для местного применения, так и в качестве физиологически активной основы трансдермальных терапевтических систем с возможным широким спектром применения в медицине. Однако невысокое содержание кремния в составе средства, особенно в гидрогелях, недостаточно для проявления выраженного самостоятельного лечебного эффекта. Введение метильных групп в молекулярную структуру глицератов кремния положительно сказывается как на транскутанной активности соединений, так и на активизации их ранозаживляющего и регенерирующего действия, так как приводит к увеличению количественного содержания кремния и, кроме того, замедлять процессы гидролиза и связывания кремния в неактивную дисперсную фазу (при образовании гидрогелей). Введение метильных групп, кроме того, повышает липофильность молекулы, что способствует трансмембранному переносу кремния через билипидный слой клеточных мембран, т.е. усиливает транскутанную активность.

Макромолекулярные терапевтические системы являются своеобразной лекарственной формой пролонгированного действия. В основе их функционирования лежат относительно невысокие скорости диффузии. Для решения проблемы пролонгации действия лекарственного вещества использованы 2 подхода. Первый заключается в том, что уменьшение диффузии низкомолекулярного лекарственного вещества достигается путём химического связывания его с макромолекулой носителя. В этом случае увеличение времени лечебного воздействия на организм лекарственного вещества определяется медленной диффузией макромолекулы и связанных с ней молекул лекарственного вещества. Второй подход – регулирование диффузии активного вещества путём включения в полимерную полупроницаемую оболочку, который широко принят в области создания препаратов продлённого действия.

Примером состава основы, используемой для получения матриксных ТТ, является желатиновая основа следующего состава:

                                      Раствор желатина 10%- 59,9

                                      Глицерин - 5,0 

                        ДМСО – 10,0

                        Спирт этиловый 70%- 25,0

                        Нипагин -  0,033 

                                      Нипазол- 0,014

 

Состав желатиновой основы матриксной ТДТС на 100 г

г
г
г
г
г
г

 

 

Совершенно новая технология изготовления трансдермальных пластырей предложена компаниями «Hewlett-Packard» и ирландским производителем медицинского оборудования «Crospon». Разработанный ими трансдермальный пластырь оснащен микроиглами, проникающими в верхний слой кожи (аналогичная технология используется в картриджах струйных принтеров). Использование этой технологии существенно уменьшает дискомфорт, по сравнению с традиционными подкожными иглами, позволяет расширить спектр вводимых через кожу фармацевтических и биологических препаратов, отчасти решает проблему утилизации использованных металлических игл. Пластырь позволяет вводить лекарство в верхний слой кожи пациента и точно контролировать дозировку и время введения. Кроме того, он содержит информацию о том, какие лекарственные средства и в каких дозах были получены пациентом ранее, об активационных механизмах и внутренних механизмах предотвращения негативных последствий взаимодействия различных лекарств. В настоящее время ряд фармацевтических компаний на основе этой технологии разрабатывают пластыри для вакцинации.

      ТТС становятся популярными во всем мире. Согласно данным последних лет и специальному отчету компании PharmaLive, что отражено на диаграмме и ???? в таблице 1, с 2005г. наблюдается ежегодный двухзначный рост объема продаж ТТС на мировом рынке  и, исходя из прогнозов, к 2015 году объем рынка увеличится почти в 1,5 раза и достигнет 31,5 миллиарда долларов [13,14].

 

 

2.3 Классификация Анализ ассортимента трансдермальных терапевтических систем в аптеке «Х»

На сегодняшний день на фармацевтическом рынке трансдермальные терапевтические системы на фарм. рынке представлены достаточно широко. Номенклатура и ассортимент терапевтических систем рассмотрен на примере одной из аптек г.Омска аптечной организации «Фармакопейка».

ООО «Медэкспорт - Северная звезда» объединяет группу оптовых и розничных фармацевтических предприятий, работающих на рынках Западной Сибири под брендами: «Медэкспорт - Северная звезда» и аптека дискаунтер «Фапмакопейка», основана в Омске 26 января  1999 года. В 2003 году была открыта первая аптека «Медикея». Сеть аптек  активно развивалась, но в связи с кризисной ситуацией на рынке, «Медикея» не выдержала  конкуренции со стороны других аптек и стала не рентабельной.

       Аптечная организация расположена по адресу: 70 лет Октября, 13  вблизи остановочного комплекса, проходимость в день составляет 325 человек. Средний чек покупки составляет 550 рублей.

      В ассортименте аптечной организации представлены более 2000 ??(в табл.1 чуть более 1700 ) товарных единиц лекарственных препаратов различных средств, используемых для лечения профилактики заболеваний, а также средств ухода за больными и минеральные воды. отпускаемых из аптечной организации, как по рецептам, так и без рецепта врача. Аптечная организация отпускает лекарственные препараты на основании лицензии на фармацевтическую деятельность, кроме наркотических и психотропных лекарственных средств.     

     Анализ товарного ассортимента проводился в период с 01.01.2015 г. по 30.03.2015 г.

 

За отчетный период был проанализирован весь ассортимент лекарственных средств  и товаров аптечного ассортимента аптечной организации Результаты анализа представлены в табл.1.

 

  Анализ товарного ассортимента аптечной организации  «Х»           Табл.1

N п/п	Наименование ассортиментной группы	Количество товарных единиц	Доля в ассортименте
1	Лекарственные препараты	1785	77%
2	Изделия медицинского назначения	123	5%
4	Предметы и средства личной гигиены	48	2%
6	Предметы и средства, предназначенные для ухода за больными, новорожденными и детьми, не достигшими возраста трех лет	36	1,5%
8	Минеральные воды	15	0,5%
10	Биологически активные добавки	94	4%
11	Парфюмерные и косметические средства	232	10%
Итого		2333	100%

 

Как видно, из представленных в табл.ице 1 данных, на долю лекарственных препаратов рецептурного и безрецептурного отпуска, приходится 77% от общего количества товарных едициниц.

Если проанализировать в процентном соотношении, то доля товарных единиц ассортименте   ……% (рис. 1).

????????

 

Рис. 2.1. Доля товарных единиц ТДТС в ассортименте РЛС

На следующем этапе исследования, предстояло выявить долю трансдермальных терапевтических систем, имеющийхся в аптечной организации «Х» (рис. 2). На рис. 2, представлена доля трансдермальных терапевтических систем, которая составила 28%:

 

 

Рис. 2. Доля ТДТС в ассортименте лекарственных препаратов аптеки «Х»

 

Номенклатурный перечень представляют:

1. Пластыри для контрацепции.

Из данной группы ТДТС, представленной в аптечной организации - является пластырь «Евра». Наклеивается раз в неделю (куда?) и, благодаря постоянной поставке необходимых гормонов, поддерживающийет их концентрацию в крови, уберегаюет от ситуаций, когда женщина «забыла принять очередную таблетку».

2. Пластыри для заместительной гормональной терапии у женщин (где название?). Используется для лечения симптомов тяжело протекающей менопаузы. Удобен в применении т.к. меняется раз в неделю.

3.2Пластырь для лечения сердечно-сосудистых заболеваний с нитроглицерином. В аптечной организации «Фармакопейка» дДанную группу представляют ТТС – пленки «Нитроглицерин», «Нитро-дюр», «Нитродиск» и «Трансдерм-нитро». Нитроглицерин очень быстро выводится их организма и поэтому требует частого приема. Пластырь же позволяет поддерживать его нужную концентрацию в крови в течение суток.

4.Никотиновые пластыри.

К данной группе, отпускаемых лекарственных препаратов из аптеки относится пластыри от курения «Табекс», «Никоретте», «Протаб», «Никвитин». Препараты данной группы помогают отвыкнуть от курения. Они построены на принципе замещения никотина, зависимость от которого и побуждает курильщика браться за сигарету. Жевательные резинки и таблетки с никотином опять же обеспечивают неравномерную доставку никотина в организм, а пластырь в течение 24 часов поддерживает его постоянный уровень и дает человеку забыть о желании закурить. При этом человек не получает продукты сгорания табака в свои дыхательные пути.

1. Косметологические пластыри «от целлюлита», «от морщин» «для тонуса кожи» и т.д.

К косметологическим пластырям относятся: «Лусеро» пластырь косметический «Плоский живот» N28, пластыри косметические от кругов под глазами, Лусеро пластырь антицеллюлитный, пластырь косметический Юкан – шелковые пяточки, «Скинлайт» - для проблемной кожи, «Экстрапласт» - от прыщей, «Азиксинг» - для стоп очищающий, «Юкан – золотой лотос» - для тела антицеллюлитный, «Юкан – имбирь и гуарана» - для тела антицеллюлитный. Содержащие те же активные вещества, что и косметические кремы, а именно, гиалуроновую кислоту, кофеин, коэнзимы, про-ретинол, экстракты самых разных растений и т.д.