Технология производства инфузионных растворов на производстве

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Общая технологическая схема производства

инфузионных растворов

3.1. Получение воды для инъекций

Автоматическое   оборудование  высокотехнологично и производительно. Подходит для большого производства, требует минимального вмешательства человека. Полностью соответствует правилам GMP.

Система для получения воды очищенной (ВО) (рис. 1)  прямым и непосредственным    образом    влияет    на    качество    конечной    воды фармацевтического назначения. Система получения ВО является ключевой системой для обеспечения соответствия стандартам GMP.

Рисунок  1. Система для получения  воды очищенной

 

Центральным элементом оборудования в системе получения ВО являются установки обратного осмоса и EDI (электродеионизации).

В   процессе   осмоса   разбавленный   раствор   через   полупроницаемую мембрану самостоятельно течет в ту сторону, где концентрация раствора выше. В  процессе обратного  осмоса раствор большей концентрации течет в сторону менее концентрированного раствора под воздействием давления, а не самостоятельно.

EDI-электродеионизатор предназначен для деминерализации, установка EDI  не требует регенерации.  Она располагается вслед за установкой обратного осмоса. Электрическое    сопротивление    воды,    полученной    на   комплексе    из установок обратного осмоса и EDI, достигает 16МОм•см. Комплекс не нуждается     в    регенерации     химическими     средствами     и     работает автоматически.

Преимуществом и отличительными особенностями системы получения воды очищенной является то, что её модульная конструкция-  система, выполненная из отдельных модульных блоков предочистки, обратного осмоса, электродеионизации и остальных подсистем, что позволяет уменьшить объем монтажных и наладочных работ и сократить их сроки. Управление системой- комбинированное совместно с емкостью хранения.

Система получения воды очищенной  управляется с помощью уровнемера, находящегося на емкости хранения воды очищенной.  Для того чтобы избежать  загрязнений,   образующихся   на  мембране  обратного   осмоса, система всегда находится или  в эксплуатационном, или в циркуляционном в режимах.

Модуль обратного осмоса установки- мембраны изготовленные компанией Hydranautics, модуль  изготовлен  компанией DOW (США);  рекомендуется выбирать мембраны, которые стерилизуются горячей водой (пастеризация) и не нуждаются в химикатах; модуль EDI изготовлен компаниями IONPURE или Electropure.

Приборы   и   автоматический   контроль выбирается на основании технического проекта.

Наиболее  часто  потребителями  выбираются:  управление  PLC  с  HMI-визуализацией   запросов   при   комплектации   следующими   приборами: измерителем    проводимости,    термометром,    расходомером,    датчиком давления   и  другими   измерительными   и  проверочными   приборами,   с помощью которых  можно выполнить следующие задачи: установка и отображение значений технических параметров; управление системами предочистки и обратной промывки; управление и эксплуатация установки обратного осмоса; управление и эксплуатация установки EDI; управление и эксплуатация системы стерилизации высокой температурой; комбинированное управление установкой обратного осмоса совместно с емкостью хранения воды очищенной; управление в аварийных ситуациях: высокий или низкий уровень воды в емкости исходной  воды  и/или в емкости хранения  воды  очищенной, высокий или низкий расход чистой воды и воды - солевого концентрата, высокая электрическая проводимость воды очищенной на промежуточных этапах и высокая электрическая проводимость конечной воды (готового продукта).

Трубопроводы изготовлены с помощью орбитальной аргонно-дуговой сварки с паспортизацией операций сварки. Проводится электрохимическая полировка поверхностей, их пассивация с последующей проверкой шероховатости и соответствующей паспортизацией.

Отличительными особенностями комплекса установок обратного осмоса и EDI являются:

• вода на выходе процесса имеет электрическое сопротивление не менее 16МОм•см;
• качество получаемой воды стабильно;
• производство очищенной воды непрерывно;
• автоматическое управление;
• простота в эксплуатации;
• нет необходимости в регенерации, поэтому комплекс может работать непрерывно, не нуждаясь  в  устройстве  для регенерации и соответствующих химикатах;
• компактная конструкция с небольшими габаритами;
• низкие эксплуатационные затраты и расходы на обслуживание.

Система подготовки воды для инъекции является ключевой системой в соответствии с требованиями GMP. Наиболее распространенным оборудованием для получения  воды для инъекций является многоступенчатый дистиллятор (рис. 2).

Рисунок 2.  Mногоступенчатый дистиллятор

1. Технический пар, 2. Дренаж конденсата,         3. Дренаж воды-концентрата, 4. Дренаж некон- денсируемого газа, 5. Вход исходной воды,

6. Охлаждающая вода, 7. Дистиллированная вода

Данный  многоступенчатый дистиллятор работает под высоким давлением и с  высокой температурой, что обеспечивает устойчивое производство апирогенной воды для инъекций, качество которой соответствует требованиям к воде для инъекций американской, европейской, российской и других национальных фармакопеи. Может быть использована в различных производствах фармацевтической, пищевой, биотехнологической и других отраслях промышленности.

Отличительными  техническими особенностями является то, что все части, как соприкасающиеся с дистиллированной водой и вторичным паром, так и конструкционные элементы, выполнены из нержавеющей стали, в т.ч. трубопроводы. Поверхности     нержавеющей     стали полированы,   что   обеспечивает   как   качество   получаемой   воды   для инъекций, так и позволяет повышать срок службы оборудования. Исходная вода проходит через процесс испарения падающим слоем, сепарирования гравитацией и далее обрабатывается в специальном сепараторе.

Подогреватель,   конденсатор   и   первый испаритель спроектированы по технологии с двумя днищами, которая соответствует требованиям GMP и эффективно обеспечивает систему в целом от риска загрязнения.

Все    трубопроводы    являются     бесшовными;  такие трубопроводы  долговечны  и   прочны,   не  меняют   своих   свойств  при обработке, сварке, вальцовке а также при температурных перепадах во время эксплуатации. В таком трубопроводе исключены протекания, что эффективно защищает воду для инъекций от загрязнения техническим паром, исходной и охлаждающей водой.

Изоляционный   слой   испарителя   и   подогревателя состоит из минеральной ваты, покрытой нержавеющей сталью.

Вторичный    пар    проходит    по    испарителям последовательно, и коэффициент использования технического пара велик, что позволяет сэкономить энергию. Чем больше количество испарителей (колонн), тем значительнее экономия энергии и тем меньше потребность в охлаждающей воде.

Автоматическое    управление    PLC    (PowerLine Communication)      позволяет     оценивать      качество      полученной дистиллированной воды и ее распределение при непрерывном управлении на  всех  стадиях процесса,   комбинированное управление   с   системой хранения информации и классификационным паролем, а также управление количественными характеристиками испарения.

Безбумажный     документооборот     (регистрация)-     данные     процессов регистрируются и запоминаются в электронном виде.

Заводские испытания (FAT): проводятся в специальном цехе заводских  испытаний по соответствующим методикам  и документации.

3.2. Растворение веществ

Приготовление растворов для инфузий осуществляют в герметически закрываемых реакторов, снабженных паровой рубашкой и перемешивающим устройством (рис. 3).

Рисунок 3. Реактор с паровой  рубашкой

Основные характеристика реактора с максимально допустимым рабочим давлением > 0,5 bar:  выработан из нержавеющей стали AISI 316L/AISI316Ti, большой ассортимент объемов, поверхности в контакт с продуктом Ra 1.6÷0.4 µm,  возможность работы под вакуумом и давлением, теплообменное устройство – внутренный или внешний змеевик, перемешивающий механизм – в зависимости от предназначения реактора,  плотности и вязкости продукта, изоляция- минеральная вата или PU-пена, покрытая полностью сварной нержавеющей обшивкой, предохранительная арматура и электро датчики контроля процесса.

3.3. Фильтрование инфузионных растворов

Одним из требований НД является полное отсутствие механических включений  видимых невооруженным глазом, что  достигается применением фильтрования.

Модуль фильтрации (рис. 4) предназначен для очистки жидкого лекарственного средства от механических и бактериальных загрязнений, накопления очищенного лекарственного средства и его раздачи в зону проведения технологических операций на линиях дозированного розлива и укупорки жидких лекарственных препаратов или иных установок, применяемых при производстве фармацевтической продукции.

Использование модуля фильтрации, накопления и раздачи лекарственных средств  позволяет свести к минимуму возможность  контаминации фармацевтической продукции  при проведении технологических  процессов автоматизированного  дозированного розлива и укупорки жидких лекарственных препаратов.

Рисунок 4. Модуль фильтрации жидких лекарственных средств

1. блок накопления-раздачи, 2. фильтр, 3.  входной штуцер, 4. выходной штуцер, 5. фильтродержатели,  6. блок управления, 7. каркас

 

Модуль фильтрации, накопления и  раздачи состоит из блока фильтрации и блока накопления-раздачи лекарственного средства.

Блок управления модулем монтируется  на корпусе блока фильтрации и  электрическими кабелями соединяется  с блоком накопления-раздачи. Блок фильтрации жидкого лекарственного средства представляет собой каркас(7) с установленными на нем фильтродержателями(5), блоком управления    (электрошкафом)(6),    центробежным    электронасосом   и соответствующей системой трубопроводов и запорной арматуры. Блок фильтрации имеет специальные сбросные клапана для сброса воздуха при заполнении системы фильтров, а также слива остатков жидкости из трубопроводов     при     техническом     обслуживании     (очистка,     смена фильтруемого раствора и т. п.).

Блок  накопления-раздачи  лекарственного  средства  представляет  собой  емкость(1) с входным штуцером(3), выходным штуцером (снизу емкости), дыхательным   отверстием   с   фильтром(2)   и   автоматической   системы  поддержания верхнего и нижнего  уровней жидкости в емкости.

Управление модулем  фильтрации осуществляется  с  блока управления, расположенного на каркасе блока  фильтрации.

Во  входной  штуцер  электронасоса  поступает лекарственное  средство, которое   далее   подается   электронасосом   в   блок   фильтрации.   После последовательного        прохождения        трех        ступеней        фильтрации (соответственно,  5  мкм,  0,65  мкм и 0,2  мкм) лекарственное средство поступает в блок накопления-раздачи, из которого по магистрали подается на следующую операцию дозированного  розлива.

Модуль фильтрации работает автоматически. При этом обеспечивается автоматическое поддержание оптимального      уровня заполнения накопительно-раздаточной емкости (за счет применения датчиков верхнего и нижнего уровня жидкости).

Для   обеспечения   постоянного   давления   (выравнивания   давления   в накопительно-раздаточной емкости при изменении уровня фильтрата в ней)  в накопительно-раздаточной емкости предусмотрено дыхательное отверстие с фильтрующим элементом тонкой очистки воздуха (0,2 мкм).

Это   обеспечивает   стерильность   раствора   в   накопительно-раздаточной емкости во время очистки лекарственного средства.

Основные особенности и преимущества- это: производительность - не менее 0,7 мЗ/час; конструкция соответствует требованиям GMP; фильтрация производится автоматически; обеспечение стерильности лекарственного средства при фильтрации; возможно применение фильтрующих элементов по желанию заказчика (иные размеры пор фильтров); возможность  совмещения  с  другими  автоматическими  машинами  для производства ЛС.

3.4. Подготовка тары

Автоматическая моечная установка (рис. 5) предназначена для автоматической мойки стеклянных бутылок емкостью от 50 до 450 мл очищенной (апирогенной, инъекционной) водой в условиях фармацевтического производства. В процессе мойки бутылки очищаются от механических и жировых загрязнений.

Рисунок 5. Автоматическая моечная установка проходного типа

 

Обрабатываемые бутылки помещаются на загрузочный накопительный стол; оттуда они подаются на транспортер, где с помощью пневмоцилиндра переворачиваются и подаются в моечную камеру.