Технология производства инфузионных растворов на производстве

Испытуемый изотонический раствор  натрия хлорида подогревают до 37°С и вводят в ушную вену кролика в объеме 10 мл в течение 2 минут. Перед введением дважды через каждые 30 минут измеряют температуру тела кроликов, результаты должны отличаться не более чем на 0,2°С. Результат последнего измерения принимают за исходную температуру. После введения испытуемого раствора температуру измеряют трижды через 1 час. Раствор лекарственного вещества считают не пирогенным, если сумма повышений температуры меньше или равна 1,4°С. Если эта сумма превышает 2,2°С, то раствор считают пирогенным.

Испытание на бактериальные эндотоксины  проводят для определения наличия  эндотоксинов, источником которых являются грамотрицательные бактерии, с использованием лизата амебоцитов мечехвоста Limulus polyphemus.

Существует три принципа проведения данного испытания: принцип гель-тромба, основанный на образовании геля; турбидиметрический принцип, основанный на помутнении в результате расщепления эндогенного субстрата; хромогенный принцип, основанный на появлении окраски после расщепления синтетического пептидно-хромогенного комплекса. Испытание выполняют в условиях, не допускающих загрязнения посторонними эндотоксинами. Всю стеклянную посуду и другую термоустойчивую аппаратуру депирогенизируют в сухожаровом шкафу с использованием процесса с подтвержденной эффективностью. Общеприняты минимальные значения времени и температуры обработки, составляющие 30 минут и 250°С, соответственно. При использовании пластиковой аппаратуры, например, микротитрационных планшетов и наконечников для автоматических пипеток, следует продемонстрировать отсутствие на ней поддающихся определению эндотоксинов и мешающих факторов.

Исходный стандартный раствор  эндотоксина готовят и хранят, следуя спецификациям, приведенным  на листке-вкладыше и этикетке. Приготовление  испытуемых растворов. Испытуемые растворы готовят путем растворения или  разбавления активных субстанций или  медицинской продукции с использованием воды для испытания на бактериальные  эндотоксины ИБЭ.

При необходимости, доводят значение рН испытуемого раствора (или его  разведения) так, чтобы рН его смеси  с лизатом находилось в интервале, предписанном производителем лизата.

Определяют максимально допустимое разведение (МДР) – максимальное разведение  образца,  при котором  может  быть определено предельное содержание эндотоксина.

Предел   эндотоксина  для   активных   субстанций,   предназначенных  для парентерального введения, указывается  в частных статьях и выражается в таких    единицах,    как    МЕ/мл,    МЕ/мг,    МЕ/(единица    биологической активности) и т.д.

Гель-тромб-методы    позволяют    определять    наличие    и    количество эндотоксинов    и    основываются    на   эффекте    свертывания    лизата   в присутствии эндотоксинов. Концентрация эндотоксинов, требующаяся для свертывания    лизата    в    стандартных   условиях,    представляет    собой указанную на этикетке чувствительность лизата. Для обеспечения точности и достоверности испытания указанную чувствительность лизата следует подтвердить, а также провести испытание на мешающие факторы.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лабораторный  регламент на изготовление

раствора Рингера-Локка фл. 400мл

 

Раздел 1. Характеристика конечной продукции  производства.

• Наименование продукции: Раствор Рингера-Локка фл. 400мл.
• Состав:

Натрия хлорида 9,0

Калия хлорида 0,2

Натрия гидрокарбоната 0,2

Кальция хлорида 0,2

Глюкозы 1,0

Вода для инъекций до 1000мл

• Описание препарата: Прозрачный бесцветный раствор, без запаха
• Фармакологическое действие: плазмозамещающие и перфузионные растворы
• Показания к применению: дегидратация, геморрагический шок, ожоги, интоксикация.
• Первичная упаковка: контейнеры полимерные, бутылки по 200, 400 мл, пластиковые флаконы, потребительская упаковка: мешки полиэтиленовые.
• Маркировка проводится в соответствии с МУ9467-015-057-49470-98. На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, почтовый адрес, телефон, название препарата на русском и латинском языках, количество преперата в мл, состав, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, дату изготовления, срок годности, штрих-код.
• Условия хранения: список Б. В сухом, защищенном от света месте, при температуре от +5 до  +25⁰С. Допускается замораживание при транспортировании.
• Срок годности - 2 года.

Раздел 2. Химическая схема производства

Химические превращения в данном производстве отсутствуют.

         Раздел 3. Технологическая схема производства.

ВР-1- Подготовка производства

ВР-2- Подготовка материала

ТП-3- Получение раствора

УМО-10- Фасовка, упаковка, маркировка.

ВР-1.1	Приготовление дез. раствора
ВР-1.2	Подготовка помещения и оборудования
ВР-1.3	Подготовка персонала
ВР-1.4	Подготовка вент.  воздуха
ВР-1.5	Подготовка тары
ВР-1.6	Получение воды для инъекций

Технологическая схема производства

 

 

ВР-1. Подготовка производства

 

 

ВР-2. Подготовка лекарственных и вспомогательных  веществ

 

ВР-2.1	Отвешивание  натрия хлорида, натрия гидрокарбоната, калия хлорида, кальция хлорида и глюкозы
ВР-2.2	Отмеривание воды для инъекций

 

 

 

ТП-3.1	Последовательное растворение  натрия хлорида, натрия гидрокарбоната, калия хлорида, кальция хлорида  и глюкозы при перемешивании
ТП-3.2	Фильтрование раствора при помощи друк-фильтров
ТП-3.3	Заполнение флаконов
ТП-3.4	Укупорка флаконов
ТП-3.5	Контроль на прозрачность и цветность: раствор должен быть прозрачным и  бесцветным
ТП-3.6	Стерилизация флаконов при температуре 120С⁰ 8 минут паром под давлением
ТП-3.7	Оценка качества

 

ТП-3. Получение раствора

    
 

УМО-4.1	Упаковка флаконов в ящики
УМО-4.2	Маркировка ящиков

УМО-4. Фасовка, упаковка, маркировка

 

 

 

Готовый продукт

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Раздел 4. Аппаратурная схема производства

 

 

 

 

 Аппаратурная  схема производства

 

№№	Наименование	Количество
1	Аппарат для душирования флаконов	1
2	Шкаф для сушки и стерилизации флаконов	1
3	Ионнообменная колонка	1
4	Аквадистиллятор FINN-AQUA	1
5	Мерник воды для инъекций	1
6	Весы	1
7	Реактор с пропеллерной мешалкой	1
8	Друк-фильтр	1
9	Сборник чистого раствора	1
10	Автоматическая линия наполнения у укупорки ЛНУ-М	1
11	Стерилизатор АП-7	1
12	Полуавтомат для маркировки флаконов	1
13	Устройство для определения механических примесей в растворах	1
14	Упаковочная линия	1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Раздел 5. Характеристика сырья, материалов, продуктов

Наименование	Обозначение	Сорт или артикул	Показатели, обязательные для проверки
Глюкоза (Glucose)	ГФ ХI, ФС 311	Фармакоп.	Белый мелко кристаллический порошок без запаха сладкого вкуса. Легко растворим в воде, труднорастворим в этаноле. Практически не растворим в эфире и хлороформе. Апирогенность.
Калия хлорид (Kalii chloridum (Potassium Chloride))	ГФ ХI, ФС 362	Фармакоп.	Бесцветные кристаллы или белый  кристаллический порошок без  запаха, соленого вкуса.  Легко растворим  в воде.
Кальция хлорид (Calcium Chloride)	ГФ ХI, ФС 119	Фармакоп.	Бесцветные кристаллы без запаха, горько- соленого вкуса, очень гигроскопичные, расплываются на воздухе. Очень легко  растворим в воде, легко растворим  в этаноле. Не должен содержать ионов  железа и кальция сульфата. Сорт «Для инъекций».
Натрия гидрокарбонат (Natrii Hydrocarbonas)	ГФ ХI, ФС 430	Фармакоп.	Белый кристаллический порошок без  запаха, солено-щелочного вкуса. Растворим в воде, практически нерастворим в этаноле. Сорт «Для инъекций».
Натрия хлорид (Natrii Chloride)	ГФ ХI,  ФС 426	Фармакоп.	Бесцветные кристаллы или белый  кристаллический порошок без  запаха, соленого вкуса.  Легко растворим  в воде.
Вода для инъекций	ГФ ХI,  ФС 42-2620-97	Фармакоп.	Бесцветная прозрачная жидкость без  запаха и вкуса. рН 5,0-6,8.  Испытания на: кислотность или щелочность, сухой остаток, восстанавливающие вещества, угольный ангидрид, нитраты  и нитриты, аммиак. Вода не должна давать реакций  на хлориды, сульфаты, кальций и тяжелые  металлы. Отсутствие пирогенности.

 

 

 

 

 

 

Характеристика  вспомогательных материалов

Наименование	Обозначение	Сорт или артикул	Примечание
Флаконы стеклянные	ГОСТ Р 53416-2009	По ГОСТу	Для упаковки
Пробки резиновые	ГОСТ 10782	По ГОСТу	Для упаковки
Колпачки алюминиевые	ГОСТ Р 51314-99	По ГОСТу	Для упаковки
Бумага этикеточная	ГОСТ 7625-86Е	По ГОСТу	Для маркировки
Бумага оберточная	ГОСТ 8273-75	По ГОСТу	Для упаковки
Вода очищенная	ФС 4-2619-89	По ГОСТу	Для обработки
Перекись водорода	ГОСТ 177-88-6	По ГОСТу	Для обработки
Раствор хлорамина Б	ГОСТ 12.1.007-76	По Госту	Для обработки
Пакет полиэтиленовый	ТУ 7933-89Е	По ТУ	Для упаковки

 

 

Раздел 6. Описание технологического процесса

ВР 1. Подготовка производства.

ВР 1.1 Подготовка дез. раствора.

В качестве дез. растворов используют:

3% раствор  перекиси водорода с 0,5% раствором  моющего средства;

раствор хлорамина Б 1%;

раствор дегмина 1%.

ВР 1.2 Подготовка оборудования и помещений

Производство стерильных лекарственных  средств должно быть организовано в  чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа  персонала и (или) перемещения оборудования и материалов.

ВР 1.3. Подготовка персонала

В чистых зонах должно находиться минимально необходимое количество персонала. Необходимо соблюдать требования к личной гигиене и чистоте. Переодевание   и   мытье  следует   выполнять   в соответствии с инструкциями. Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и типу зоны.

ВР 1.4. Подготовка вентиляционного воздуха.

В производственные помещения воздух подается через фильтры.

ВР 1.5. Подготовка флаконов

Предварительная очистка   и   стерилизация   всех   элементов   упаковки: флаконов, резиновых пробок, алюминиевых колпачков.  

ВР 2.1. Подготовка растворителя

Вода   для   инъекций   получают   методом   перегонки   питьевой   или обессоленной воды в специальных аквадистилляторах Finn-Aqua.

Раствор Рингера-Локка 400мл №750

Кр=1,058 на стадии подготовки

Кр=1,098 на стадии приготовления раствора

Кр=1,057 на стадии фасовки, упаковки.

Состав на 1000 мл раствора:

Натрия хлорида 9,0

Калия хлорида 0,2

Натрия гидрокарбоната 0,2

Кальция хлорида 0,2

Глюкозы 1,0

Воды для инъекций до 1000мл

Т. к. объем раствора во флаконах больше 200мл, то

400мл- 100%

Хмл- 2%

Х=400×2/100=8мл

Vраствора во флаконах= 400+8= 408мл

Общий Vраствора= 408×750= 306000мл= 306л

Расчет количества веществ на 306л  раствора:

Натрия хлорида

1л- 9,0г

306л- Хг

Х= 306×9/1= 2754г= 2,754кг

С учетом Кр= 2,754×1,058×1,098×1,057= 3,38кг

Калия хлорида

1л- 0,2г

306л- Хг

Х= 306×0,2/1= 61,2г= 0,0612кг

С учетом Кр= 0,0612×1,058×1,098×1,057= 0,075кг