Технология производства инфузионных растворов на производстве

Моечная камера состоит из четырех  зон. В первой зоне происходит ополаскивание  водой очищенной. После первой зоны вода идет в дренаж. Во второй зоне происходит обработка паром. После ополаскивания вода фильтруется (фильтр 5-7 мкм) и подается в первую зону (фильтр (5-7 мкм). Финишная вода подается в третью зону, В четвертой зоне бутылки продуваются стерильным подогретым воздухом.

Вымытые бутылки собираются на накопительном  выгрузном столе или (при совмещении установки с другим оборудованием) передаются для выполнения следующих  операций: стерилизации, наполнения и  укупорки.

Особенности и преимущества установки:  высокая производительность - до 1 500 флаконов/час; пригодна для использования в чистых зонах (стерильных помещениях); возможно   совмещение   с   другими   автоматическими   машинами   для проведения дальнейших операций; стерилизации, розлива, укупорки; установка может иметь комплектацию с парогенератором и без него; стоимость значительно ниже зарубежных аналогов; малые габаритные размеры; по ТЗ заказчика поставляется накопительный стол и подающий конвейер.

Установка автоматическая моечная  конвейерная (с УЗ ванной) (рис. 6) предназначена для автоматизированной мойки бутылок для кровезаменителей объемом до 500 мл с использованием ультразвукового воздействия в водной среде. Может применяться при изготовлении инфузионных препаратов      на      предприятиях       фармацевтической промышленности.

Рисунок 6. Установка автоматическая

моечная конвейерная (с УЗ ванной)

1- поворотный стол; 2- блок управления; 3-конвейер; 4- УЗ-мойка; 5- блок ополаскивания;

 

Установка представляет собой линию, состоящую из блоков (модулей) Состав установки:

Блок управления 2 служит для контроля и управления всеми процессами работы: конвейера; стола поворотного; пневмосистемы; УЗ мойки; клапанов форсунок; линий подачи воды (очищенной и инъекционной).

Блок   управления   имеет   сенсорный   экран;    работа   на   нем    может осуществляться на русском, английском и немецком языках.

Принцип работы состоит в том,что бутылки по конвейеру 3 направляются с подающего стола 1 к входному звездочному толкателю, который обеспечивает продвижение бутылок к инвертору моечного блока. В инверторе проходного типа бутылки переворачиваются на 180о горлом вниз и подаются далее в барабан моечной камеры 4. Камера представляет собой емкость из нержавеющей стали, заполненную на ¾ подогреваемой водой. В нижней части камеры размещены УЗ-излучатели и ТЭН для подогрева воды. Барабан состоит из 12 секций, вмещающих по 5 бутылок каждая. После того, как группа флаконов продвинется в секцию барабана, барабан поворачивается на 30° и останавливается на 10 секунд. Флаконы находятся в зоне действия ультразвуковых излучателей. УЗ-излучатели постоянно возбуждают в воде ультразвуковые колебания, которые способствуют отделению механических и прочих загрязнений от внутренней и внешней поверхности бутылок. Также в этот момент в блоке ополаскивания происходит последовательная мойка очищенной, а затем инъекционной водой. Каждая группа из 5 флаконов проходит полный оборот барабана и мойку очищенной и инъекционной водой. Из блока ополаскивания бутылки поступают через второй обратный инвертор, разворачивающий бутылки на 180о горлом вверх, в проходной стерилизатор туннельного типа. Необходимо заметить, что бутылки, подаваемые в УЗ-ванну моечного блока, должны быть очищены от бумажных этикеток, наклеек и проч.

Особенности и преимущества: производительность - до 1000 бут./час; конструкция моечного блока соответствует требованиям GMP; высокая степень автоматизированной очистки бутылок от загрязнений; надежность в работе; возможность  совмещения  с  другими  автоматическими  машинами  для производства лекарственных препаратов; возможна перенастройка моечной установки на другие объемы бутылок (250, 100 и 50 мл).

Стерилизатор туннельного типа (рис. 7) предназначен   для   термической   обработки   всех   типов стеклянной   тары.

Рисунок 7. Стерилизатор туннельного  типа

 

Сначала флаконы из моечной установки поступают на входной конвейер из сетки из нержавеющей стали, потом перемещаются в камеру с зоной нагрева, где подвергаются   термической   обработке.   Температура   нагрева   задается технологией производства лекарственных средств. Под воздействием тепла остаточная влага испаряется.

Далее  флаконы  поступают в  зону охлаждения,  где  под  воздействием очищенного воздушного потока охлаждаются  до температуры 30°С. В зоне охлаждения воздушным потоком, пропущенным через фильтры 14 класса очистки, создается избыточное давление.

Интенсивность воздушного потока регулируется.

Перед выходом флаконов из стерилизатора  производится их обработка бактерицидной  лампой.

Далее флаконы поступают на следующие  операции (наполнение, укупорка, этикетировка).

 

 

3.5. Наполнение и укупорка флаконов

Автоматическая линия наполнения и укупорки ЛНУ-М (рис. 7) предназначена для дозированного розлива и укупорки жидкостей в любые, как полимерные, так и стеклянные, флаконы емкостью до 450 мл и может быть использована в фармацевтической и других близких областях промышленности. Позволяет создать высокоэффективное производство с соблюдением требований GMP, сократить трудозатраты на операциях розлива и укупорки, уменьшить количество обслуживающего персонала до 1-2 человек, выпускать в смену до 40 000 флаконов.

Рисунок 7. Автоматическая линия наполнения и укупорки ЛНУ-М

 

Работа линии происходит автоматически. Операции выполняемые автоматически: подача пустых флаконов с загрузочного стола по конвейеру к дозирующему устройству, дозированный розлив группой поршневых насосов, установка пробки либо пробки-капельницы во флакон. Исполнительное устройство - вибробункер и специальное устройство для установки пробки. Надевание колпачка с использование вибробункера. Герметичная роликовая закатка либо дозакрутка. Затем происходит выгрузка готовых флаконов на выгрузной накопительный стол по конвейеру.

Если флаконы подаются на линию  по транспортеру, то они поступают  непосредственно к дозирующему  устройству, и в этом случае не нужны  загрузочный стол и оператор, производящий загрузку.

Основные преимущества: любые виды полимерной и стеклянной тары; высокая производительность - до 6 000 флаконов в час; конструкция линии соответствует стандартам GMP; высокая точность дозы; возможность перенастройки линии на другой тип флаконов; надежность в работе; малые габаритные размеры; возможно совмещение с другими автоматическими машинами для проведения дальнейших операций; размещение подающего и накопительного столов относительно конвейера - в соответствии с ТЗ заказчика.

3.6. Стерилизация

Стерилизация инфузионным раствором методом автоклавировагия предпочтителен по трем причинам. Во-первых, он дает возможность стерилизации препаратов в конечной герметичной упаковке, что исключает опасность вторичной контаминации. Во-вторых, благодаря длительной практике использования он обеспечен достаточно надежной аппаратурой. И в-третьих, на сегодняшний день он наиболее экономичен.

При применении данного метода происходит комбинированное воздействие на микроорганизмы высокой температуры  и влажности, при этом погибают самые  стойкие споры. Коагуляция белковых веществ в этих условиях начинается при температуре 56 °С.

Стерилизацию паром под давлением  проводят в стерилизаторах различной  конструкции цилиндрической или  квадратной формы. Стерилизаторы квадратной формы типа АП-7 (рис. 8) имеют двери с двух сторон: через одну происходит загрузка нестерильной продукции; через другую — выгрузка простерилизо-ванной.

Рисунок 8. Устройство парового стерилизатора  АП-7.

1- корпус; 2- крышка; 3- теплоизоляция; 4- стерилизационная камера; 5- клапан  предохранительный; 6- пульт управления; 7- полка; 8- подача острого пара.

 

Корпус автоклава нагревается  глухим паром, чтобы не было его конденсации  в рабочей камере. Затем в камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени стерилизации начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизаторы  оснащены автоматической контрольной аппаратурой, с помощью которой на контрольной ленте записывается давление и время стерилизации.

Флаконы с растворами стерилизуют насыщенным паром при избыточном давлении 0,11 Па и температуре 120°С в паровом стерилизаторе.

3.7. Нанесение этикеток на флаконы

Автоматическая установка (рис. 9) предназначена  для   нанесения   самоклеющихся   этикеток  на флаконы,  бутылки. Применима в условиях производства стерильных и нестерильных жидких лекарственных средств.

Рисунок 9. Автоматическая установка нанесения

самоклеющихся этикеток

 

Флаконы подаются по конвейеру на позицию наклеивания этикеток. При  подходе флакона в зону наклеивания  этикеток подается сигнал датчика на срабатывание аппликатора и подачу этикетки. Аппликатор обеспечивает подачу этикетки и удаление защитной ленты. Далее при проходе с вращением  флакона с нанесенной этикеткой  между губкой и механизмом вертикальной обкатки происходит обжим и наклеивание  этикетки на флакон. Конструктивно  предусмотрены возможности настройки  механизмов установки на разные размеры  этикеток и диаметры флаконов, а  также возможность изменения  и синхронизации скоростей подачи флаконов и этикеток.

Особенности и преимущества: высокая производительность; конструкция соответствует требованиям GMP; возможность перенастройки на различные типы флаконов и бутылок и на разные размеры этикеток; надежность в работе и простота в обслуживании; размещение подающего и накопительного столов относительно конвейера - в соответствии с ТЗ заказчика.

Установка может быть доукомплектована термопечатным устройством нанесения цифровой информации.

 

4.Характеристика упаковки инфузионных растворов

В качестве тары в условиях российского  производства оптимально использовать стекло в силу его доступности, простоты в использовании и относительно низкой стоимости. Но компании развивают  технологии и в настоящее время  проводят розлив инфузионных растворов и жировых эмульсий в пакеты.

Инфузионные растворы производящиеся в полимерных пакетах, имеющие ряд преимуществ:

• они удобны в эксплуатации, выдерживают режим заморозки и имеют высокую прочность;

• пакет с инфузионным раствором находится во вторичной стерильной пластиковой вакуумной упаковке, которая легко снимается;

• при вскрытии вторичной упаковки, первичный пакет с раствором остается стерильным, что дает возможность использовать пакет с раствором без риска инфицирования в родильных домах, операционных блоках, реанимациях, процедурных кабинетах, залах гемодиализа и отделениях для новорожденных, где требуются строгое соблюдение санитарно-гигиенических и противоэпидемических правил;

• пакет имеет два порта: один для введения лекарственных препаратов, второй для подключения инфузионной системы (как с металлической, так и с пластиковой иглой);

• порт для подключения инфузионной системы легко открывается и остается стерильным, т.к. имеет внутреннюю стерильную мембрану (для исключения риска микробной контаминации). После введения иглы инфузионная система удерживается на месте, протекание раствора невозможно;

• порт для введения лекарственных препаратов произведен из искусственного гипоаллергенного латекса и выдерживает многократное прокалывание иглой шприца;

• пустые пакеты утилизируются как бытовые отходы и поддаются биохимическому разложению.

 

 

 

 

 

 

 

5. Контроль качества

• Подлинность (идентификация).

Испытания выполняют физическими, химическими и физико-хомическими методами.

К физическим методам относятся: определение  растворимости, температуры кипения, температура плавления, температуры  затвердевания, плотности, вязкости.

Химический метод основан на использовании реакций осаждения, окислительно-восстановительных реакций, сопровождающихся изменением окраски продуктов реакции, реакций разложения, сопровождающихся образованием газообразных продуктов, и превращений, происходящих при нагревании и прокаливании.

• Количественное определение.

Для количественного определения  применяют физические, химические, физико-химические методы.

К химические методам относят титриметрический, гравиметрический и газометрический методы анализа. Наиболее широко применяют титриметрические методы.

К физическим и физико-химическим методам анализа относятся методы рефрактометрии, поляриметрии, фотоколориметрии, спектрофотометрии.

• Отсутствие механических включений.

Контроль растворов на отсутствие механических загрязнений осуществляется невооруженным глазом в затемненном  помещении на белом и черном фонах, освещенных электрической лампочкой 60 ватт.

Наиболее совершенным устройством  для определения содержания количества частиц в растворах служат приборы, основанные на кондуктометрическом  и фотоэлектрическом методах  регистрации частиц.

• Стерильность.

Из простерилизованных флаконов часть отбирается на бактериологический анализ в бактериологическую лабораторию.

Там производиться вскрытие флаконов в строго асептических условиях и посев раствора на питательные среды. Если хотя бы из одного флакона раствор дал рост, вся серия считается нестерильной.

• Пирогенность.

Испытание на пирогенность проводится в бактериологической лаборатории биологическим методом (ГФ Х1, Т.2, с.183). Метод основан на измерении температуры тела кроликов после введения раствора испытуемого вещества.