Вспомогательные вещества в технологии таблеток

Технология приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуют на таблеточных машинах. Недостатком этого способа является возможность расслаивания таблетируемой массы, изменения дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ и используемое высокое давление. Некоторые из этих недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Осуществление этого способа производят некоторыми конструктивными изменениями деталей машины, то есть вибрацией башмака, поворотом матрицы в определенный угол в процессе прессования, установлением в загрузочную воронку звездообразных мешалок разных конструкций, засасыванием материала в матричное отверстие при помощи самосоздаваемого вакуума или специальным соединением с вакуум - линией [5].

Гранулирование - направленное укрупнение частиц, т.е. – это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины.

Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на следующие основные типы:

• сухая грануляция;
• влажная грануляция или гранулирование продавливанием;
• структурная грануляция.

Метод сухого гранулирования. Заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы. Затем массу с помощью вальцов или мельницы «Эксцельсиор» превращают в крупный порошок. Грануляция размолом используется в тех случаях, когда увлажненный материал реагирует с материалом при протирке. В некоторых случаях, если лекарственные вещества разлагаются в присутствии воды, во время сушки вступают в химические реакции взаимодействия или подвергаются физическим изменения (плавление, размягчение, изменение цвета) – их подвергают брикетированию. С этой целью из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25-50 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают на валках или мельнице «Эксцельсиор», фракционируют с помощью сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра. Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда лекарственное вещество обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами. В настоящее время при сухом методе гранулирования в состав таблетируемой массы порошков вводят сухие склеивающие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц, как гидрофильных, так и гидрофобных веществ.

Метод влажного гранулирования. На производстве сухое гранулирование проводится в грануляторах. Рабочий орган аппарата состоит из шнека и шести прочных стержней, что позволяет перемещать гранулируемый материал в осевом направлении. Имеется правое и левое исполнение. Производительность – 150-1000 кг/ч. Перспективны пресс-грануляторы фирмы «ХУТТ» (Германия), рабочим органом которого являются прессующие валки в виде полых цилиндров с зубцами на поверхности, между которыми в стенках расположены радиальные отверстия для продавливания порошковой массы. Получаются высококачественные гранулы одинаковой чечевидной формы. Грануляция или протирание влажной массы производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен – гранул, обладающих хорошей сыпучестью. Данному способу гранулирования подвергаются порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами. В обоих случаях в массу добавляют склеивающие растворы, которые улучшают сцепление между частицами.

Стадия влажного гранулирования включает следующие операции:

• смешивание порошков;
• овлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание;
• гранулирование влажной массы;
• сушка влажных гранул;
• обработка сухих гранул.

Структурная грануляция. Имеет характерное воздействие на увлажненный материал, которое приводит к образованию округлых, а при соблюдении определенных условий и достаточно однородных по размеру гранул.В настоящее время существуют три способа грануляции данного типа, используемых в фармацевтическом производстве: грануляция в дражировочном котле; грануляция распылительным высушиванием и структурная грануляция.

Тритурационные таблетки

Таблетки, получаемые формованием увлажненных масс, называются тритурационными таблетками. В отличие от прессованных, тритурационные таблетки не подвергаются действию давления; сцепление частиц этих таблеток осуществляется в результате аутогезии при высушивании, поэтому таблетки обладают малой прочностью.

Тритурационные таблетки изготавливают в тех случаях, когда использование давления по каким-либо причинам нежелательно (например, таблетки нитроглицерина при использовании давления может произойти взрыв), либо дозировка лекарственного веществ мала, а добавление большого количества вспомогательных веществ нецелесообразно. Изготовить такие таблетки из-за малого размера (1-4 мм) и массы лекарственного вещества (20-40 мг) на серийных таблеточных прессах технически сложно, а в большинстве случаев невозможно. Тритурационные таблетки целесообразно изготавливать в тех случаях, когда необходимы таблетки быстро и легко растворяющиеся в воде (таблетки для приготовления глазных капель и инъекционных растворов), так как для них не нужны антифрикционные вещества, являющиеся, как правило, нерастворимыми в воде соединениями. Тритурационные таблетки получают из измельченных лекарственных и вспомогательных веществ, в качестве последних используют лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал и их смеси. Порошкообразную смесь увлажняют чаще всего этанолом (40-95%), который берется в точно определенном количестве до получения пластичной, но невязкой массы.

Для формования тритурационных таблеток созданы специальные довольно сложные машины с производительностью до 200 тыс. таблеток в смену. Загрузочная воронка этих машин заполняется кашицеобразной массой, которая с помощью крылатой мешалки втирается в перфорированные пластины – сквозные цилиндрической формы отверстия, изготовленные из химически стойкого материала (пластмасса, эбонит, нержавеющая сталь). Далее втертая масса выталкивается из пластинок системой небольших пуансонов, и образовавшиеся таблетки высушиваются непосредственно в матрице, на воздухе или по транспортной ленте передаются на сушку в сушильные шкафы (температура сушки 30-40°С).

Тритурационные таблетки стандартизуют по содержанию действующих веществ и физико-химическим показателям в соответствии с фармакопейной статьей «таблетки». Тритурационные таблетки не испытывают на механическую прочность и определение распадаемости и растворимости, также имеют некоторые отличия [5, 2].

1.3. Вспомогательные вещества в производстве таблеток

Если лекарственные вещества, содержащиеся в таблетке, обеспечивают ее терапевтический эффект, то вспомогательные вещества выполняют двойную функцию: с одной стороны, помогают образованию легко дозируемой и прессуемой массы, с другой - обеспечивают освобождение лекарственного вещества из состава таблетки с необходимой скоростью, в общем случае определяемой временем распадаемости таблетки. Общее количество вспомогательных веществ не должно превышать 20% массы лекарственных веществ. Исключение составляют разбавители, количество которых в таблетках не нормируется. Отклонения от нормы указаны в соответствующих частных статьях. Количество талька должно быть не менее 3%, стеариновой кислоты, стеарата кальция или магния не более 1%, твина-80 не более 1% таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях.

Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, подразделяются на группы в зависимости от назначения. Далее рассматриваются различные виды наполнителей, которые обычно включают в рецептуру таблеток. Основные группы и номенклатура вспомогательных веществ приведены в таблице 1.

 

 

Таблица 1.  Вспомогательные вещества, применяемые в производстве таблеток.

Группа	Вещество	Количество, % (от  общей массы)
Наполнители (разбавители)	Крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния карбонат основной, магния оксид, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, целлюлоза микрокристаллическая, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбонат, кальция фосфат, глицин, декстрин, амилопектин, сорбит, маннит, пектин и др.	Не нормируется
Связывающие	Вода, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Растворы: карбоксиметилцеллюлозы, окси-этилметилцеллюлозы, оксипропилметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, желатина и др.	Не нормируется.         Рекомендуется 1-5 %
Разрыхляющие: -        набухающие             -  газообразующие     - улучшающие смачиваемость и водопроницаемость	Крахмал, пектин, желатин, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, амилопектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия или натрия альгинат и др.   Смесь натрия карбоната с лимонной или винной кислотой и др.   Крахмал, твин-80, сахар, глюкоза, аэросил и др.	Не нормируются         Не нормируются     Не нормируются. Твин-80 не более 1%
Антифрикционные: -   скользящие     -   смазывающие     - противоприлипающие	Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, аэросил и др.   Стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др.   Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, стеариновая кислота, стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др.	Талька не более 3%, аэросила не более 10 %, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата не более 1%.
Пленкообразова-тели	Ацетилфталилцеллюлоза, метил-целлюлоза, оксипропилметил-целлюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, этил-целлюлоза, и др.	Не нормируется
Корригенты: -   вкуса     -   запаха       -   цвета красители         пигменты	Сахар, глукоза, фруктоза, сахароза, ксилит, маннит, сорбит, аспаркам, глицин, дульцин и др. Эфирные масла, концентраты фруктовых соков, ментол, ванилин, фруктовые эссенции и др.     Индигокармин, кислотный красный 2С, тропеолин 00, тартразин, эозин, руберозум, церулезум, флаварозум, хлорофилл, каротин и др.   Титана двуокись, кальция карбонат, железа гидроксид, железа, оксид железа, уголь активированный, каолин и др.	Не нормируется     Не нормируется       Не нормируется   Не нормируется         Не нормируется
Пролонгаторы и вещества для создания гидрофобного слоя	Воск белый, масло подсолнечное, масло хлопковое, монопальмитин, трилаурин, парафин и др.	Не нормируется
Пластификаторы	Глицерин, твин-80, вазелиновое масло, кислота олеиновая, полиэтиленоксид-400, пропилен-гликоль и др.	Твин-80 не более 1 %

 

Наполнители (разбавители) добавляют для получения определенной массы и размера таблеток. При небольшой дозировке лекарственного вещества (обычно 0,01—0,001 г) или при таблетировании сильнодействующих, ядовитых и других веществ их можно использовать с целью регулирования некоторых технологических показателей (прочности, распадаемости и т. д.). Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.

Использование наполнителей необязательно в случае достаточного количества лекарственного вещества для каждой таблетки. Обычно масса таблетки составляет 500 мг, и таблеткам с низким содержанием лекарственного вещества требуется внесение разбавителя, чтобы довести общею массу таблетки до 500 мг.

Связывающие вещества (связующие). Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность [5,8].

Особое значение имеют связывающие вещества при прессовании сложных порошков. В процессе работы таблеточной машины они могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Применение того или иного вида связывающих веществ, их количество зависит от физико-химических свойств прессуемых веществ.

Требования, предъявляемые к связывающим веществам:

Связующие должны:

- обладать свободной текучестью;

- быть нейтральными, безвкусными, бесцветными;

- не вызывать неприятных ощущений во рту;

- быть относительно недорогими;

- не снижать текучесть и прессуемость.

Функции связующих веществ могут выполнять различные вещества: вода, спирт этиловый,  микрокристаллическая целлюлоза,

Связующие ингредиенты добавляются двумя способами в зависимости от  метода гранулирования:

1.    В виде порошка в состав таблетки в случае прямого гранулирования;

2. В виде раствора в состав порошковой смеси в случае влажного гранулирования.

Примеров применения метода 1 немного, так как многим веществам необходим влажный компонент для придания адгезивных свойств. Обычные связывающие гранулирующие ингредиенты включают крахмал и желатин. Крахмал – распространенное связующее, его необходимое содержание 2%. Он добавляется в виде набухщего порошка (слизи) в воду. В сухом виде крахмал не растворяется в воде, тогда как желатин не теряет свойств растворимости и в сухом виде. Желатин часто используется в качестве связующего в пастилках.

Среди других важных связывающих веществ – поливинилпирролидон (ПВП). Это вещество растворяется в воде и в спирте и способствует более быстрому выделению лекарственного вещества [3,5].

Разрыхляющие вещества. При прессовании лекарственных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении. В случае использования в качестве разрыхлителя смеси натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотами необходимо учитывать их взаимодействие во влажной среде, а, следовательно, правильно выбирать порядок их введения при влажной грануляции в таблеточную массу [8].

Эффективность действия разрыхляющих веществ определяется тремя способами:

- путем определения скорости поглощения и количества поглощенной воды порошкообразной массой;

- временем распадаемости таблеток, содержащих различные концентрации разрыхляющих веществ;

- путем определения скорости набухания и максимальной водной емкости разрыхлителей, путем высокоскоростной фотосъемки под микроскопом.

В целом все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение таблеток на мелкие частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению и всасыванию действующих веществ [2].

 Антифрикционные вещества. Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, гранулы могут прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, представленные группой скользящих смазывающих и противоприлипающих веществ. Скользящие вещества добавляются в состав таблеток, чтобы улучшить свойства текучести во время влажного гранулирования. Они действуют, уменьшая силу трения. Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая их текучесть (сыпучесть). Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму. Одно из новых, широко используемых скользящих веществ – коллоидный кремневый ангидрит. Менее чем 0,1% этого вещества повышают подвижность гранул при добавлении в порошки и гранулы. Принцип действия коллоидного кремневого ангидрида – это заполнение неоднородностей на поверхности частиц или гранул и сглаживание их контактирующей поверхности.