Вспомогательные вещества в технологии таблеток

Смазывающие вещества необходимы для предотвращения налипания гранул к поверхности  матриц пресс-машин. Они также обеспечивают плавное выталкивание готовой таблетки из матрицы. Многие смазки улучшают свойства текучести гранул. Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникновения в микрощели. Роль смазывающих средств заключается в преодолении силы трения между гранулами и стенкой матрицы, между спрессованной таблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы. При получении таблеток методом прессования наиболее эффективны тальк и магния стеарат. В случае матричного получения таблеток используется стеариновая кислота.

Тальк — одно из веществ, представляющих тип пластинчатых силикатов, в основе которых лежат слои плотнейшей гексагональной упаковки. Слои связаны друг с другом остаточными ван-дер-ваальсовыми силами, наиболее слабыми из всех химических связей. Благодаря этому свойству и высокой дисперсности частиц они способны к деформации и хорошему скольжению.

Магния стеарат - смазочное вещество, эффективное и при матричном, и при штамповальном методах. Он смешивается с сухими гранулами перед прессованием в концентрации 1% (по весу). Тонкий слой магния стеарата также эффективен, как и толстый, с точки зрения смазывающих свойств, но большое его количество уменьшает время дезинтеграции, замедляет растворимость и ослабляет связи между гранулами. Уменьшение выделения лекарства происходит благодаря гидрофобной природе стеарата магния, тормозящего растворение лекарства.

Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их вкуса, цвета и запаха. Например, красители вводят в состав таблеток, прежде всего для придания им товарного вида, а также с целью обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых. Кроме того, некоторые красители являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ [5].

Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, классифицируют на группы:

• минеральные пигменты (титана диоксид, железо оксид), используются в виде тонкоизмельченных порошков;

• красители природного происхождения (хлорофилл, каротиноиды), имеющие следующие недостатки: низкая красящая способность, невысокая устойчивость к свету, окислителям и восстановителям, к изменению рН, температурным воздействиям;

• синтетические красители: индиго-кармин, тартразин, тропеолин 00, кислотный красный 2С и другое;

• окрашенные материалы на основе сахарозы — руберозум, флаворозум, церулезум [8].

Современные вспомогательные вещества производят как из натуральных источников (микрокристаллическая целлюлоза, крахмал), так и химическим путем (стеарил фумарат натрия, диоксид кремния). Как и любые другие химические вещества, произведенные искусственным путем, вспомогательные могут содержать примеси, образовавшиеся в процессе производства, транспортировки, хранения, а так же перешедшие в готовый продукт из сырья и материалов.

Уровень таких примесей может быть незначительным, но при создании таблетки с низкой концентрацией активного компонента, соотношение примесь/компонент может оказаться довольно высоким, а само вспомогательное вещество иногда способно сыграть роль катализатора (например, – активной поверхности) для взаимодействия между лекарственным средством и примесями.

Самым частым примером (и наиболее часто встречающейся примесью) является вода. Влажность может оказывать воздействие, как на функциональные свойства вспомогательного вещества, так и на сам активный компонент.  Например, сухая микрокристаллическая целлюлоза обладает худшей прессуемостью, тогда как повышенное содержание влаги может привести к гидролизу некоторых веществ в процессе прессования, а же внутри готовой таблетки, и как следствие, – к потере активности или даже к образованию вредных или токсичных компонентов. Сами вспомогательные вещества так же могут изменяться в процессе хранения.  Например, полиэтиленгликоль окисляется кислородом воздуха с образованием пероксидов и карбонильных соединений. Конечно, наличие примесей или длительное хранение не всегда приводит к протеканию каких-либо процессов. Во многих случаях примеси ведут себя нейтрально и не оказывают никакого влияния, но при создании рецептуры всегда необходимо тщательно изучить возможность такого взаимодействия в процессе производства и хранения [8].

Классификация вспомогательных веществ по природе

По своей природе вспомогательные вещества можно разделить на природные, синтетические и полусинтетические. Природные вспомогательные вещества целесообразно подразделить на соединения органические и неорганические.

Вспомогательные вещества природного происхождения получают путем переработки растительного и животного сырья, сырья микробного происхождения и минералов. Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Поэтому поиск природных вспомогательных веществ, по-видимому, будет продолжаться и в дальнейшем. В настоящее время из используемых вспомогательных веществ Примерно 1/3 приходится на природные. Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток - они подвержены высокой микробной контаминации, в связи, с чем растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Кроме того, в составе микрофлоры неорганических соединений могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации и добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.

Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества находят широкое применение. Этому способствует их доступность, т. е. возможность синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных и менее токсичных. При получении полусинтетических вспомогательных веществ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ. Например, производные метилцеллюлозы: натриевая соль метилцеллюлозы растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не растворима, поэтому она используется для покрытия оболочками таблеток  с целью защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока и т. д [3].

1.4.Требования, предъявляемые к вспомогательным веществам

К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования:

• соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармококинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность лекарственного средства;

• используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий;

• соответствие формообразующих свойств изготовляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.;

• отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата;

• соответствие в зависимости от степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации;

• возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов;

• экономическая доступность [5,8].

1.5. Влияние вспомогательных  веществ на биодоступность таблеток

Биологическая доступность лекарственного средства – это степень, в которой оно всасывается из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит [7].

Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества.

В добиофармацевтический период лекарств введение вспомогательных веществ рассматривалось только как введение индифферентных наполнителей и формообразователей, без которых невозможно обойтись при получении соответствующих лекарственных форм.

Обычно выбор вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко и просто экономическими соображениями. Для их применения нужно было доказать, что они фармакологически индифферентны, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы.

Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ, как только индифферентных формообразователей. Они сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества, условия получения и хранения лекарственной формы, способность вступать в более или менее сложные взаимодействия как с биологически действующими веществами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т.д. Строго говоря, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех случаях их применения, так или иначе, воздействует на систему лекарственное вещество – макроорганизм.

Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ учитывать не только и не столько возможное влияние их на физико-химические свойства лекарственных форм, сколько воздействие на фармакокинетику, а через нее на терапевтическую эффективность лекарственных веществ. Каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования, так как они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.

Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потерей лечебного действия лекарственного препарата. Это происходит главным способом, вследствие взаимодействия лекарственных веществ при изготовлении препаратов в самой лекарственной форме или чаще после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ. С целью поддержки концентрации лекарственного вещества в организме на определенном постоянном уровне при изготовлении некоторых таблеток используется вспомогательные вещества, замедляющие скорость высвобождения лекарственных веществ. Например, разработаны таблетки сальбутамола пролонгированного действия, содержащие вспомогательное вещество – акриловую смолу [5].

Рассмотрим влияние некоторых вспомогательных веществ на качество таблеток и их терапевтическую эффективность.

Разбавители: свекловичный сахар, лактоза, натрия хлорид, мочевина, кальция сульфат, основной карбонат магния, глицин, маннит, сорбит, крахмал. Роль разбавителей в производстве таблеток весьма существенна. Они в значительной мере определяют стабильность лекарственного вещества, степень и скорость его усвоения, органолептические свойства таблеток. Ранее считали, что лактоза является индифферентным веществом. Но замена кальция сульфата двухводного на лактозу в таблетках фенитоина (дифенина) привела к увеличению концентрации фенитоина в крови в несколько раз, что привело к летальным исходам в Австралии при лечении эпилепсии. В Российской Федерации таблетки дифенина изготавливают с добавлением натрия гидрокарбоната с целью улучшения его растворимости за счет образования натриевой соли дифенина. При совместном назначении ацетилсалициловой кислоты с лактозой наблюдается резкое угнетение процессов ее всасывания и снижается ее терапевтическая активность.

Разрыхлители способствуют быстрому механическому разрушению таблетки в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения лекарственных веществ. В группу разрыхлителей входят неионогенные ПАВ, например, твины и спены. Введение твина 80 в количестве до 0,5% от общей массы таблетки уменьшает время распадаемости и ускоряет всасывание противоэпилептических средств. Однако при увеличении концентрации твина 80 до 3% возможно снижение прочности и стабильности таблеток. В клинике при лечении больных таблетками дигоксина умерло несколько человек. Фирма, выпускающая эти таблетки, для улучшения внешнего вида ввела в пропись таблеток спен, который способствовал всасыванию дигоксина в течение нескольких минут и, как следствие, приводил к передозировке препарата.

 Склеивающие вещества используются в таблеточном производстве для придания прочности таблеткам. Это 1-15% слизь крахмала, сахарный сироп, 1-2% водный раствор метилцеллюлозы, 4-8% спиртовой раствор этилцеллюлозы, 1% водный раствор NаКМЦ, 3% раствор ОПМЦ, 10% водный раствор поливинилпирролидона. Склеивающие вещества влияют на скорость растворения некоторых лекарственных веществ. Так, высокомолекулярные соединения, растворимые в неполярных растворителях, увеличивают скорость растворения фенобарбитала, преднизолона, метилдофы (допегита). Гидрофильные склеивающие вещества уменьшают скорость их растворения. При этом время распадаемости таблеток в обоих случаях остается одним и тем же. В присутствии поливинилпирролидона резко снижается антимикробная активность левомицетина. Однако, введение поливинилпирролидона в состав таблеток с преднизолоном, гризеофульвином повышает их всасывание и эффективность. Как правило, c увеличением концентрации и вязкости раствора склеивающего вещества возрастает прочность таблеток и ухудшается распадаемость. Избыточное количество склеивающих веществ может явиться одной из причин цементации таблеток при хранении и значительного уменьшения их биологической доступности. Скользящие вещества улучшают сыпучесть таблетируемой массы. В ряде случаев скользящие вещества могут вступать во взаимодействие с лекарственными веществами. Стеариновая кислота и ее соли кальция и магния реагируют с ацетилсалициловой кислотой с образованием кислот салициловой и уксусной. ПЭО 4000 образует комплексное соединение с фенобарбиталом в таблетках и препятствует его резорбции в организме. В то же время присутствие ПЭО не мешает проявлению терапевтического эффекта для других противоэпилептических средств. Это лишний раз подчеркивает необходимость индивидуального подхода при выборе вспомогательных веществ. При введении вспомогательных веществ в лекарственную форму особое внимание следует обращать на их совместимость с лекарственными веществами. Скользящие вещества гидрофобного характера − тальк, стеараты, углеводороды − затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую систему таблетки, ухудшая ее распадаемость и всасывание. Чем выше содержание скользящего вещества, тем хуже распадаемость и резорбция, что нежелательно, так как не обеспечивается необходимая концентрация лекарственного вещества в крови. Для повышения биодоступности используют взаимодействие лекарственного вещества со вспомогательными. В результате этого получают соединения-включения (клатраты), которые образуются путем внедрения молекулы или группы молекул одного вида в полость другой молекулы или кристаллической решетки, построенной из молекул другого вида.