Контроль качества лекарственных форм, содержащих производные пурина, в условиях аптеки

Изготовляемые в аптеках ЛС в настоящее время контролируются в соответствии с требованиями, регламентированными Государственной Фармакопеей и действующими нормативными документами.

Система  внутриаптечного  контроля  качества  лекарственных  средств  предусматривает  проведение  предупредительных мероприятий, приемочного, органолептического,  письменного, опросного,  физического,  химического  контроля и контроля при отпуске. [20]

Лекарственные средства, изготовленные в аптеках по индивидуальным рецептам или требованиям лечебных учреждений, подвергаются внутриаптечному контролю: письменному, органолептическому и контролю при отпуске - обязательно; опросному и физическому - выборочно, а также химическому контролю.

Химический контроль выполняется только провизором-аналитиком и заключается в оценке качества изготовленного ЛС по показателям «Подлинность», «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей» (качественный анализ) и «Количественное определение» (количественный анализ) лекарственных  веществ, входящих в его состав. Для проведения химического контроля качества ЛС, которые изготавливают в аптеке, выделяется специально оборудованное рабочее место. На нем размещается типовое оборудование, приборы и реактивы. Провизор-аналитик обеспечивается нормативными документами и справочной литературой. [8]

Испытание на подлинность — это подтверждение идентичности анализируемого лекарственного вещества (лекарственной формы), осуществляемое на основе требований Фармакопеи или другой нормативно-технической документации (НТД). Испытания выполняют физическими, химическими и физико-химическими методами. Непременным условием объективного испытания подлинности лекарственного вещества является идентификация тех ионов и функциональных групп, входящих в структуру молекул, которые обусловливают фармакологическую активность. С помощью физических и химических констант (удельного вращения, рН среды, показателя преломления, УФ- и ИК-спектра) подтверждают и другие свойства молекул, оказывающие влияние на фармакологический эффект. Применяемые в фармацевтическом анализе химические реакции сопровождаются образованием окрашенных соединений, выделением газообразных или нерастворимых в воде соединений. Последние можно идентифицировать по температуре плавления.

Оценка степени чистоты лекарственного препарата — один из важных этапов фармацевтического анализа. Все лекарственные препараты независимо от способа получения испытывают на чистоту. При этом устанавливают содержание примесей. Их можно разделить на две группы: примеси, оказывающие влияние на фармакологическое действие лекарственного препарата, и примеси, указывающие на степень очистки вещества. Последние не влияют на фармакологический эффект, но присутствие их в больших количествах снижает концентрацию и соответственно уменьшает активность препарата. Поэтому фармакопеи устанавливают определенные пределы этих примесей в лекарственных препаратах.

Определить максимальное содержание примесей в испытуемом препарате можно двумя путями (эталонным и безэталонным). Один из них основан на сравнении с эталонным раствором (стандартом). При этом в одинаковых условиях наблюдают окраску или помутнение, возникающие под действием какого-либо реактива. Второй путь — установление предела содержания примесей по отсутствию положительной реакции. При этом используют химические реакции, чувствительность которых ниже, чем предел обнаружения допустимых примесей.

Количественные методы химического анализа подразделяют на гравиметрический, титриметрический, газометрический анализ и количественный элементный анализ.  Также в фармацевтическом анализе широко используют физико-химические методы, которые могут быть классифицированы на следующие группы: оптические методы; методы, основанные на поглощении излучения; методы, основанные на испускании излучения; методы, основанные на использовании магнитного поля; электрохимические методы; методы разделения; термические методы. [16]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.Классификация лекарственных форм, изготавливаемых в аптечной организации и особенности их анализа.

Лекарственная форма — придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект. [7]

Для фармацевтического анализа важное значение имеет агрегатное состояние ЛФ. От него зависят отбор пробы и подготовка ее к выполнению анализа. ЛФ, изготовляемые в аптечной организации по агрегатному состоянию классифицируют на твердые (порошки); жидкие (истинные и коллоидные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, капли, линименты и др.); мягкие (мази, гели, кремы, суппозитории и др.).

Лекарственные формы могут содержать одно, два, три и более ЛВ. Поэтому различают одно-, двух-, трех-, четырех- и т.д. компонентные лекарственные смеси. Используют также термин «многокомпонентные лекарственные формы», если в них содержится несколько ЛВ.

При выполнении испытания подлинности ЛФ, содержащихся в однокомпонентных ЛФ, обычно используют те же химические реакции, что и для соответствующих субстанций. Сложность выполнения количественного анализа зависит от числа компонентов, входящих в состав ЛФ. Большинство применяемых в медицине жидких ЛФ содержит одно лекарственное вещество. Но и в таких растворах возможно образование продуктов взаимодействия между лекарственным веществом и растворителем, что нельзя не учитывать при выполнении анализа. Иногда жидкие ЛФ содержат, кроме ЛВ, различные стабилизаторы (сульфит, гидросульфит натрия), антибактериальные добавки (бензойная кислота), т. е. представляют собой растворы нескольких компонентов.

Многокомпонентная лекарственная форма – сложная динамическая система. Она состоит из препаратов, различающихся химическим строением. Разнообразие физических и химических свойств препаратов, с одной стороны, позволяет использовать многочисленные реакции для их идентификации. С другой стороны, взаимовлияние функциональных групп препаратов при анализе их в смесях (без разделения) бывает значительным вследствие побочных или индуцированных реакций. Порою, анализ затруднён и тем, что лекарственный препарат находится в малом количестве в смеси, в связи с чем невозможно применить общепринятые методы анализа. Поэтому при исследовании многокомпонентной смеси необходимо учитывать все химические и физические свойства всех входящих ингредиентов, а также вид и общую массу (объём) лекарственной формы. [6]

В этой связи различают два методологических подхода к анализу ингредиентов многокомпонентных лекарственных смесей: когда лекарственные вещества, входящие в состав смеси, характеризуются сходными физическими и химическими свойствами (кислотно-основными, окислительно-восстановительными и др.), что делает необходимым разделение смеси на составляющие компоненты в нейтральной, кислой или щелочной среде (классический аналитический метод); когда лекарственные вещества, входящие в состав смеси, не обладают близкими физическими и химическими свойствами, что дает возможность их анализа без разделения смеси на составляющие компоненты. Для разделения смесей на отдельные компоненты используют несколько принципиальных схем, в основе которых лежат различия в кислотно-основных свойствах веществ, их растворимости в воде и орга­нических растворителях.

Анализ лекарственных смесей без разделения составляющих их ингредиентов является более предпочтительным, так как при этом сокращаются потери анализируемых веществ, уменьшаются число операций, время анализа и расход реагентов. В связи с тем, что номенклатура фармацевтических препаратов чрезвычайно многообразна и постоянно пополняется новыми лекарственными веществами, при разработке схемы анализа и ее практическом выполнении необходимо всесторонне учитывать особенности поведения каждого ингредиента данной прописи.

Для определения лекарственных веществ в смесях применяют наиболее чувствительные и специфические реакции. Тип реакций, применяемых для обнаружения веществ в смесях, зависит от природы анализируемого соединения (неорганическое, органическое, смешанной природы). Широко применяются реакции комплексообразования, в результате которых получаются окрашенные продукты. Для ряда соединений характерны реакции флуоресценции, окрашивания пламени и др. В экспресс-методе реакции подлинности выполняют на фильтровальной или газетной бумаге, предметном или часовом стеклах, на фарфоровой лодочке или в тигле, что позволяет работать с 1 - 2 каплями раствора или 0,002 - 0,02 г смеси. Некоторые реакции выполняют в пробирках или склянках. На фильтровальной бумаге проводят реакции, в результате которых образуются окрашенные соединения, а также реакции, не требующие применения концентрированных кислот или оснований.

В экспресс-анализе для количественного определения ингредиентов смесей применяются титриметрические и физико-химические методы. Из титриметрических, методов для указанных целей применяется большинство известных способов титрования. Из физико-химических методов в условиях аптеки наиболее часто используется рефрактометрия и реже фотоэлектроколориметрия.

Несмотря на большое разнообразие в химическом строении лекарственных веществ, многие соединения, имеющие одинаковые функциональные группы или элементы структуры, можно определить одними и теми же методами.

При количественном анализе нужно не только выбрать наиболее точный и удобный метод, исходя из индивидуальных свойств анализируемого вещества, но и учесть вид лекарственной формы, установить, позволят ли сопутствующие ингредиенты обеспечить необходимую точность, учесть реакцию среды, наличие электролитов, веществ, анализируемых аналогично и т.д. [8]

5. Анализ однокомпонентных лекарственных форм, содержащих производные пурина в условиях аптечной организации.

При выполнении испытания подлинности ЛФ, содержащихся в однокомпонентных ЛФ, обычно используют те же химические реакции, что и для соответствующих субстанций.

5.1. Установление подлинности и чистоты.

Определение подлинности, испытания на чистоту и количественное определение ЛС рассматриваемой группы базируются на химических свойствах соответствующих веществ.

5.1.1. Общие способы идентификации

1. Мурексидная проба. Общегрупповая реакция на пурины, основанная на окислительно-гибролитическом разложении веществ группы ксантина до производных пиримидина. Для проведения реакции препарат нагревают на водяной бане с окислителем(H2O2, Br2, HNO3) в кислой сореде. Затем добавляют раствор аммиака – появляется пурпурно-красное окрашивание.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Электрофильное замещение после щелочного гидролиза. При значении pH свыше 9 происходит разложение кофеина до кофеиндикарбоновой кислоты, которая разлагается до кофеидина и соответствующего карбоната.

В сернокислой среде кофеин может разлогаться до муравьиной кислоты. Теофиллидин, полученный в такой же реакции с теофиллином, может быть идентифицирован по образованию азокрасителя.

 

3. Реакция с реактивом Вагнера. При нагревании в 0,5-1,0 мл воды, прибавляют 1-2 капли раствора йода 0,1 моль/л, 1-2 капли разведенной хлористоводородной кислоты и наблюдают оранжево-красный или кирпично-красный осадок.

4. Реакция с танином. К навеске препарата прибавляют по каплям 0,1% раствор танина и наблюдают беловатый или желтоватый аморфный осадок, растворимый в избытке реактива.

5. Реакция с хлоридом ртути(II). Общая для кофеина, теобромина, теофиллина реакция с хлоридом ртути(II); образуется белый кристаллический осадок, представляющий собой комплексное соединение, включающее оба вещества в эквимолярном соотношении.

5.1.2 Частные способы идентификации

Кофеин:

ЛФ:  порошки для приёма внутрь по 0,05 -0,1 г

1. Определяют Тпл. (234° - 239°С), ИК-спектральные  характеристики.

2. Реакция с раствором калия  йодида йодированным в присутствии  кислоты хлористоводородной разведенной - появляется коричневый осадок, который растворяется при добавлении раствора натрия гидроксида.

Кофеин-бензоат натрия:

ЛФ:

• Порошки для приёма внутрь по 0,05 – 0,2 г
• Раствор для инъекций 10%, 20%

1. Остаток бензойной кислоты  в кофеин-бензоате натрия определяют  по осадку телесного цвета в реакции с хлоридом железа(III).

2. Препарат подкисляют уксусной  кислотой, если нужно, фильтруют, прибавляют  цинк-уранил-ацетат – образуется  желтый кристаллический осадок.

3. Препарат внесенный в пламя, окрашивает его в желтый цвет. [3]

 

Теобромин:

ЛФ: порошки для приёма внутрь по 0,25 – 0,5 г

1. Реакция его натриевой соли, полученной при взаимодействии  щелочи с избытком теобромина (используется фильтрат) с раствором CоCl2 - появляется быстро исчезающее  интенсивное фиолетовое окрашивание и образуется осадок серовато - голубого цвета:

2. Реакция натриевой соли теобромина  с раствором AgNО3 – образуется  коричневая густая желатинообразная  масса (серебрянная соль), которая  разжижается при нагревании до 60-80°С и снова застывает при  охлаждении.

Теофиллин:

ЛФ: порошки для приёма внутрь по 0,1 - 0,2 г

1. Со щелочным раствором нитропруссида  натрия - образуется зеленое окрашивание, исчезающее при добавлении избытка кислоты.

2. С 2,6-дихлорхинонхлоримидом в  боратном буферном растворе буферном  растворе образует мероцианиновый краситель интенсивно-голубого цвета:

3. Реакция с CoCl2

4. Образование азокрасителя