Контроль качества лекарственных форм, содержащих производные пурина, в условиях аптеки

 

 

 

 

Эуфиллин:

ЛФ:

• Порошки для приёма внутрь по 0,1-0,15 г
• Растворы для инъекций 12%, 24%, 2,4%

1. Реагирует с раствором сульфата  меди с образованием красно-фиолетового комплекса (реакция на этилендиамин).

 

 

5.2. Количественное определение.

1. Кислотно-основное титрование в неводной среде. Препараты-основания и соли оснований определяют в среде уксусного ангидрида(кофеин) или смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида(ксантинола никотинат). Титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты. Обладающие кислотными центрами теобромин, теофиллин растворяют в протофильных растворителях(диметилформамид, пиридин, бутиламин) и титруют растворами метилатов натрия или калия.

2. Косвенный метод нейтрализации. При взаимодействии теобромина и теофиллина с раствором нитрата серебра образуется эквивалентное препаратам количество азотной кислоты, которую титруют стандартным раствором гидроксида натрия:

3. Кислотно-основное титрование в водной среде. Кофеин-бензоат натрия определяют по остатку бензоата натрия титрованием стандартным раствором хлороводородной кислоты в присутствии эфира.

Эуфиллин за счет остатка этилендиамина определяют раствором хлороводородной кислоты.

4. Аргентометрия(обратный способ). К раствору теофиллина или теобромина добавляют аммиак и фиксированный избыток титрованного раствора нитрата серебра – образуется нерастворимая серебряная соль. Осадок отфильтровывают и определяют в нем избыток серебра титрованием со стандартным раствором роданида аммония(индикатор – железоаммониевые квасцы).

5. Йодометрия. Применяется для определения кофеина и кофеин-бензоат натрия за счет образования осадка перйодида кофеина в кислой среде(кофеин*HI*I4), который отфильтровывают и в фильтрате определяют избыток йода.

6. Весовой метод. Используют для определения кофеина в лекарственных формах. Кофеин извлекают в щелочной среде хлороформом; хлороформ отгоняют; остаток высушивают и взвешивают.

8. Физико-химические методы. Метод рефрактометрии применяют для анализа растворов кофеин-бензоата натрия в условиях аптеки.

9. Цериметрия. Кофеин, теобромин и теофиллин можно количественно определить по избытку сульфата церия, используемого в качестве титранта, при нагревании окисляет их в кислой среде до оброзования аллоксанов.

Избыток сульфата церия устанавливают йодометрическим методом после добавления 10% раствора йодида калия и хлороформа. В качестве титранта используют тиосульфат натрия. [3]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. Многокомпонентные лекарственные формы, содержащие производные пурина. Контроль качества в условиях аптечной организации.

Анализ лекарственных смесей остается одной из самых трудных задач в деятельности провизора, несмотря на широкое внедрение современных физико-химических методов исследования в практику контрольно-аналитических лабораторий. Кроме того, в рецептуре аптек сохраняется определенная доля многокомпонентных экстемпоральных лекарств.

Рассмотрим наиболее часто изготовляемые многокомпонентные лекарственные формы, содержащие производные пурина в условиях аптечной организации и методы их анализа.

 

6.1. Жидкие лекарственные формы.

Кофеин-бензоат натрия

 ЛФ №1:  Кофеина-бензоата натрия 0,5

                Натрия бромида 1,0

                Воды очищенной 200,0 мл

ЛФ №2:  Кофеина-бензоата натрия 0,5

               Раствора глюкозы 20 % - 200,0 мл

              Натрия бромида 0,2

               Адонизида 5,0 мл

Определение подлинности ингредиентов данных лекарственных форм проводят без разделения по характерным специфическим реакциям. В частности, присутствие кофеина-бензоата натрия устанавливают следующими реакциями:

1) В фарфоровую чашку помещают 2 мл лекарственной формы, прибавляют 10 капель кислоты хлороводородной разведенной, 10 капель пергидроля и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток охлаждают, смачивают 1–2 каплями раствора аммиака. Появляется пурпурно-красное окрашивание (мурексидная проба).

2) Бензоат-ион. К 0,5 мл лекарственной формы прибавляют 0,1 мл раствора железа (III) хлорида. Образуется розовато-бурый осадок.

3) Натрий-ион определяют по окрашиванию пламени в желтый цвет.

Количественное определение.

1) Кофеин-бензоат натрия представляет собой комплексную соль двойного состава. Количественное определение кофеина-бензоата натрия в экспресс-анализе проводят по натрия бензоату методом нейтрализации, титрование ведут в присутствии диэтилового эфира, который извлекает выделяющуюся бензойную кислоту. Метод основан на титровании кислотой натрия бензоата в кофеин-бензоате натрия. К 5 мл лекарственной формы прибавляют 5 мл диэтилового эфира и титруют 0,1 моль/л раствором кислоты хлороводородной при взбалтывании до розового окрашивания водного слоя (индикатор – метиловый оранжевый). 1 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлороводородной соответствует 0,0232 г кофеина-бензоата натрия.

Расчет количества кофеина-бензоата натрия проводят используя титр условный. Величина Т усл. может значительно колебаться. При содержании в кофеине-бензоате натрия 58% натрия бензоата Т усл. = 0,02484, а при 62% – Т усл. = 0,02324. Поэтому для определения Т усл. Необходимо знать содержание натрия бензоата в препарате. [21]

2) Метод рефрактометрии.

Рефрактометрия  –  метод  анализа,  основанный  на  явлении  преломления света при прохождении из одной среды в другую. Преломление света, то есть изменение  его  первоначального  направления,  обусловлено  различной скоростью  распределения  света  в  различных средах.  При  этом  отношение синуса  угла  падения  луча  (α)  к  синусу  угла  преломления  (β)  для  двух соприкасающихся  сред  есть  величина  постоянная,  называемая  показателем преломления (n). Показатель преломления также равен отношению скоростей распространения света в этих средах. [24]

Рефрактометрия  в  фармацевтическом  анализе  широко  используется  для количественного  определения  веществ  в  растворе,  особенно  в  практике внутриаптечного контроля.

 Рефрактометрический анализ смесей  лекарственных  веществ  основывается  на  правиле  аддитивности  показателей  преломления. То есть  показатель  преломления  раствора  равен  сумме  показателей преломления всех его компонентов – растворителя и растворенных веществ. 

n = n0 + n1 +n2…+ ni = n0 + C1F1 + C2F2…+ CiFi

Из уравнения можно вывести формулу для расчета концентрации одного из компонентов смеси:

 

При этом имеется в виду, что все остальные компоненты смеси определяются какими-либо другими методами, например титриметрически, и перед проведением  расчета  по  формуле   все  концентрации,  кроме  C1,  уже известны.

 Если содержание определяемого компонента в препарате необходимо

получить в граммах (m1), расчет ведут по формуле:

 где: 100 – коэффициент, служащий для перевода концентрации из % (г/100 мл) в г/мл; V – общий объем препарата, мл. [25]

                                    

                             6.2. Твёрдые лекарственные формы.

Кофеин.

ЛФ №1:  Аспирина 0,3

                Фенацитина 0,3

                Кофеина 0,03

ЛФ № 2: Аспирина 0,3

                Антипирина 0,3

                Кофеина 0,03

ЛФ № 3: Пирамидона 0,3

                Кофеина 0,6

ЛФ №4: Фенацитина 0,3

               Кофеина 0,06

Определение подлинности кофеина производят по специфичным для него реакциям:

1) В фарфоровую чашку помещают 0,01-0,02 г порошка, прибавляют 0,5 мл кислоты хлородородной разведённой, 0,5 мл раствора водорода пероксида или раствора хлорамина и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток охлаждают и смачивают 0,1 мл раствора аммиака; появляется пурпурно-красное окрашивание (мурексидная проба).

2) Реакция с раствором калия йодида йодированным в присутствии кислоты хлористоводородной разведенной - появляется коричневый осадок, который растворяется при добавлении раствора натрия гидроксида.

3) Реакция с реактивом Вагнера. При нагревании в 0,5-1,0 мл воды, прибавляют 1-2 капли раствора йода 0,1 моль/л, 1-2 капли разведенной хлористоводородной кислоты и наблюдают оранжево-красный или кирпично-красный осадок.

4) Реакция с танином. К навеске препарата прибавляют по каплям 0,1% раствор танина и наблюдают беловатый или желтоватый аморфный осадок, растворимый в избытке реактива.

5) Для отличия кофеина от других  производных пурина его растворяют  в четырёххлористом углероде, в то время как теофиллин и теобромин данной способностью к растворению не обладают. [22]

6) Проводят отрицательную реакцию на бензоат-ион для отличия от кофеин-бензоата натрия. 0,05 г порошка растворяют в 1 мл воды и прибавляют 0,2 мл раствора железа (III) хлорида, не должен образовываться осадок буровато-розоватого цвета.

Количественное определение:

1) Йодометрия. Применяется для определения кофеина за счет образования осадка перйодида кофеина в кислой среде(кофеин*HI*I4), который отфильтровывают и в фильтрате определяют избыток йода. Точную навеску в 0,05-0,06 г кофеина растворяют в 10 мл воды в мерной колбе на 50 мл. К раствору добавляют 5 мл разведённой серной кислоты, 20 мл 0,1 М раствора йода при помешивании и жидкость доводят до метки. Смесь взбалтывают, дают осадку отстояться, после чего отфильтровывают, первые порции фильтрата отбрасывают и в соответствующей его части избыток йода титруют 0,1 М раствором тиосульфата натрия. 1мл 0,1 М раствора йода соответствует 0,00485 г безводного кофеина. [22]

Кофеин-бензоат натрия.

ЛФ №1: Кислоты ацетилсалициловой 0,3

                Кофеина-бензоата натрия 0,1

          ЛФ №2:  Антипирина 0,3

                Кофеина-бензоата натрия 0,1

          ЛФ №3:  Аспирина 0,3

                Кофеина-бензоата натрия 0,1

ЛФ №4:  Пирамидона 0,3

                Кодеина 0,015

                Кофеина-бензоата натрия 0,1

ЛФ № 5: Диуретина 0,3

                Кофеина-бензоата натрия 0,1

Определение подлинности и количественный анализ ингредиентов порошка проводят без разделения. Так как кофеин-бензоат натрия является веществом двойного состава, определение его содержания проводят по одному из компонентов препарата, а расчеты проводят на препарат в целом, учитывая фактическое содержание в нем определяемого соединения.

Определение  подлинности:

1) Кофеин в кофеине-бензоате натрия. В фарфоровую чашку помещают 0,01-0,02 г порошка, прибавляют 0,5 мл кислоты хлородородной разведённой, 0,5 мл раствора водорода пероксида или раствора хлорамина и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток охлаждают и смачивают 0,1 мл раствора аммиака; появляется пурпурно-красное окрашивание (мурексидная проба)

2) Бензоат-ион. 0,05 г порошка растворяют в 1 мл воды и прибавляют 0,2 мл раствора железа (III) хлорида, образуется осадок буровато-розоватого цвета.

Количественное  определение: Метод ацидиметрии по натрия бензоату.

Метод основан на титровании кислотой натрия бензоата в кофеин-бензоате натрия. К 5 мл лекарственной формы прибавляют 5 мл диэтилового эфира и титруют 0,1 моль/л раствором кислоты хлороводородной при взбалтывании до розового окрашивания водного слоя (индикатор – метиловый оранжевый). 1 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлороводородной соответствует 0,0232 г кофеина-бензоата натрия.

Расчет количества кофеина-бензоата натрия проводят используя титр условный. Величина Тусл. может значительно колебаться. При содержании в кофеине-бензоате натрия 58% натрия бензоата Тусл. = 0,02484, а при 62% – Тусл. = 0,02324. Поэтому для определения Тусл. Необходимо знать содержание натрия бензоата в препарате. [21]

 

Теобромин.

ЛФ №1:  Теобромина 0,25

                Люминала  0,02

                Папаверина гидрохлорида 0,02

ЛФ №2:  Теобромина 0,15

                Дибазола  0,02

                Папаверина гидрохлорида 0,02

Определение подлинности:

1)  В фарфоровую чашку помещают 2 мл лекарственной формы, прибавляют 10 капель кислоты хлороводородной разведенной, 10 капель пергидроля и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток охлаждают, смачивают 1–2 каплями раствора аммиака. Появляется пурпурно-красное окрашивание (мурексидная проба).

2) Реакция его натриевой соли, полученной при взаимодействии щелочи с избытком теобромина (используется фильтрат) с раствором CоCl2 - появляется быстро исчезающее интенсивное фиолетовое окрашивание и образуется осадок серовато - голубого цвета: