Применение реакции Неницеску при получении производных 5-гидроксииндолов

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО  ПО ОБРАЗОВАНИЮ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ  УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО  ОБРАЗОВАНИЯ

«САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  УНИВЕРСИТЕТ»

Химический факультет

 

Кафедра органической химии

                 

Специализация «Органическая химия»

 

 

Применение реакции  Неницеску при получении производных 

5-гидроксииндолов

 

Дипломная работа

 

Выполнил студент

5 курса, 04502.10 группы

Солодилов Николай 

Геннадьевич

 

__________________________

                 

 

Научные руководители

д.х.н., профессор

Пурыгин П.П.

 

__________________________

 

асп. Туманин А.Н.

 

______________________________

   

 

 

Допустить к защите     Дипломная работа защищена

Зав. кафедрой              ˝___ ˝________________2008 г.

д.х.н., профессор

Пурыгин П.П.      

                                                        Оценка ____________________

__________________________   Председатель ГАК

                              д.х.н., профессор

˝___˝ ________________2008 г.   Егунов В.П.

__________________________

                 

                                                                   Самара 2008

Содержание

1. Введение                                                                                                                 4                    

2. Синтез, структура, биологическая  активность 5-гидроксииндолов                 6

2.1. Синтез индолов по реакции Неницеску                                                        6

2.2. Механизмы реакции Неницеску                                                                     8

2.3. Побочные продукты реакции Неницеску                                                   12

2.4. Исследование реакции Неницеску с различными заместителями в 1,4- бензохиноне и енамине. Расширение реакции Неницеску                                   14

2.5. Биологическая активность 5-гидроксииндолов                                         26

3. Экспериментальная  часть                                                                                   30

3.1. Реагенты и оборудование                                                                           30

3.2. Получение 1,4-бензохинона                                                                        30

3.3. Получение этилового эфира β-аминокротоновой кислоты                     31

3.4. Получение этилового эфира N-фенил-β-аминокротоновой кислоты    31

       3.5. Получение этилового эфира N-бензил-β-аминокротоновой кислоты    32

       3.6. Получение этилового эфира N-изо-пропил-β-аминокротоновой

 кислоты                                                                                                         32                                                                              

3.7. Получение этилового эфира N-метил-β-аминокротоновой кислоты   33

3.8. Получение 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола                           33

3.9. Получение 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксибенз[g]индола               34

3.10. Получение 1-изо-пропил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола 35

3.11. Получение 1-фенил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола        36

3.12. Получение 1,2-диметил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола                  37

     3.13. Получение 1-бензил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола       37

4. Обсуждение результатов                                                                                       39

5. Заключение                                                                                                             43

6. Список использованной литературы                                                                   44

 

1. Введение

 

Актуальность  работы. Синтез индолов и его производных, а также их исследование, является одним из важнейших направлений в современной химии. Соединения в основе которых лежит индоловое ядро имеют широкий спектр применения в повседневной жизни людей и более того они вносят весомый вклад в развитие и укрепление здравоохранения. Эти соединения могут проявлять противовирусную, противовоспалительную, противотуберкулёзную, противофибрилляторную, противосудорожную, противоаритмическую, а также противоопухолевую активность, что является очень важным в наше время так как миллионы людей на Земле страдают от злокачественных опухолей различных органов. Важно то, что производные индола могут подавлять действие такого страшного вируса как гепатит ˝В˝. Вирусный гепатит ˝В˝ – это инфекционное заболевание, которое характеризуется тяжелым воспалительным поражением печени. Известно, что в настоящее время более чем 400 миллионов людей во всём мире хронически инфицированы вирусом гепатита ˝В˝ - это 40 городов с населением как г.Москва, или 1/15 человечества, то есть в среднем каждый 15-й человек на Земле страдает от этого заболевания [1, 2].

Существует множество  способов синтеза производных индола, которые могли бы использоваться в качестве лекарственных средств, но на ряду с лечебным эффектом они проявляют сильное токсическое действие на здоровые органы и ткани, поэтому остро стоит проблема получения веществ с селективным действием, а также упрощение процесса их получения. В данном случае наиболее интересным, и более того, очень простым способом синтеза индолов является реакция Неницеску. Эта реакция известна с 1929 года из доклада самого Неницеску в котором была описана конденсация пара-бензохинона с этиловым эфиром β-аминокротоновой кислоты при кипячении в ацетоне, в результате которой был получен 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол.

Цель работы. Применение реакции Неницеску при получении 5-гидроксииндолов.

Практическая  значимость. Применение реакции Неницеску позволит получать полизамещённые производные 5-гидроксииндола, обладающие достаточно высокой биологической активностью.

Научная новизна. Впервые показана возможность применения реакции Неницеску для получения производных 5-гидроксииндолов.

 

2. Синтез, структура, биологическая активность 5-гидроксииндолов

 

2.1. Синтез 5-гидроксииндолов по реакции Неницеску

 

Реакция зачастую протекает при комнатной температуре с экзотермическим эффектом. В результате конденсации, как замещённых так и незамещённых, 1,4-бензохинона с β-аминокротоновым эфиром получаются 5-гидроксииндолы [3].

Открыта в 1929 году румынским химиком-органиком Костином Неницеску. В своём докладе он описал реакцию в которой 1,4-бензохинон был обработан этиловым эфиром β-аминокротоновой кислоты, при кипячении в ацетоне, в результате получился 2-метил-3-карбэтокси-5-гидроксииндол :

Реакция Неницеску по праву признана одним самых эффективных  способов синтеза 5-гидроксииндолов. Использование  различных заместителей как в бензохиноне, так и в β-аминокротоне значительно расширяет область применения этой реакции.

 

 

2.2. Механизмы реакции Неницеску

 

Механизм реакции сложен, на настоящий момент существует несколько его интерпретаций, каждая из которых имеет право на существование.

Первая : механизм состоит  из 4-х стадий :

1. Присоединение по Михаэлю терминального атома С енамина (2.2.2) к хинону (2.2.1) ;
2. Окисление полученного гидрохинона (2.2.7) в хинон (2.2.8) ;
3. Циклизация хинона (2.2.8), если в цис-конфигурации, то в карбинол (2.2.9) иначе в хинониммониум интермедиат (2.2.10) ;
4. Восстановление интермедиатов (2.2.9) или (2.2.10) в 5-гидроксииндол (2.2.3) изначальным гидрохиноном (2.2.4) (или 2.2.5, 2.2.6, 2.2.7)

Вторая : образование ˝сэндвичевого˝ комплекса переноса электронов

Такой ˝сэндвичевый˝  комплекс очень чувствителен к стерическим  эффектам заместителей. Интенсивный  красный цвет реакционной смеси  характеризует образование такого комплекса. Кроме того, лёгкость  протекания реакции в нитрометане объясняется высокой диэлектрической константой нитрометана, за счёт которой происходит вовлечение электронов комплекса в реакцию. Мягкие условия и доступные исходные материалы делают эту реакцию привлекательной даже когда выход продукта низкий [3,4].

Третья [5,6] :

Четвёртая [5,6] :

 

 

 

 

2.3. Побочные продукты реакции Неницеску

 

Выбор условий эксперимента оказывает главное влияние на курс реакции и определяет структуру конечного продукта. Так хорошие выходы продукта были получены при введении хинона и енамина в эквимолярных соотношениях. Что было подтверждено применением избытка одного из веществ. Когда взяли енамин (в избытке) и 2,5-дихлоро-1,4-бензохинон, то получили не индоловый продукт, а вещество состоящее из 2-х единиц енамина и хинона, получающиеся в результате присоединения по Михаэлю :

Использование избытка  хинона, показало, что в полученной смеси нет индола.

Продуктами реакции  могут быть бензофураны, уменьшающие выход основного продукта :

Реакция Неницеску может  использоваться для получения не только 5-гидроксииндолов, но и для 5-гидроксибенз[g]индолов, поэтому могут быть следующие побочные продукты [7 - 10] :

 

 

2.4. Исследование реакции Неницеску с различными заместителями в 1,4-бензохиноне и енамине. Расширение реакции Неницеску

 

Эфиры  β-аминокротоновой кислоты конденсирующиеся с 1,4-бензохиноном с получением 5-гидроксииндола, показали хороший результат когда R был равен : метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, н-гексил, β-цианоэтил, β-гидроксиэтил, карбоэтоксиметил, бензил, фенил, орто-толил, диметиламинопропил, γ-гидроксипропил :

Конденсация 1,4-бензохинона  и α-нафтохинона с иминами диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты приводит к образованию этиловых эфиров 1-алкил-3-карбоэтокси-5-оксииндолил-2-уксусной кислоты :

и 1-алкил-3-карбоэтокси-5-оксибензиндолил-2-уксусной кислоты, использование 1,4-нафтохинона расширяет возможности реакции Неницеску :

 

Монозамещённые 1,4-бензохиноны  в условиях реакции Неницеску могут давать один или два продукта, в зависимости от природы заместителя и стерического эффекта. Механизм реакции Неницеску располагает при конденсации монозамещённого 1,4-бензохинона с алкил 3-аминокротонами образование 4-, 6- и 7-замещённых 5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, но в большинстве случаев образуется изомер-6. Очевидно, что на распределение продуктов влияет стерическая природа и электронный характер заместителей в хиноне. Стерические силы проявляют влияние в двух направлениях :

1. Присоединение в позиции 5 или 6 может быть предпочтительнее позиции 3. Очень маленькое образование изомера-4 с алкилхинонами объясняет этот эффект.
2. Когда енамин присоединяется в позиции 6, эти силы могут противодействовать N-C-конденсации. Таким образом снижается количество образования изомера-7.

Влияние электронного эффекта  заместителей хинона на распределение  изомеров можно предсказывать. Так  с 2-метокси-1,4-бензохиноном сильный  электроно-донорный эффект метокси-группы приводит к енаминовой конденсации  в положение 5. С другой стороны  замещение на электроно-акцепторную карбометокси-группу приводит к конденсации в позицию 3, с последующим образованием 4-карбометокси-5-гидроксииндола.

2-гало-1,4-бензохиноны  интересны в отношении изучения  противодействия индуктивного эффекта  и резонансного. Так 2-бромо-, 2-хлоро- и 2-йодо-1,4-бензохиноны реагируя с этил 3-аминокротоном образуют смесь 6- и 7-замещённых изомеров, 7-изомера образуется меньше чем 6-изомера, а 2-фторо-1,4-бензохинон образует только 6-изомер :

 

В отличие от галохинонов, 2-трифторометил в 1,4-бензохиноне проявляет только индуктивный эффект. Этот эффект доминирует над стерическими силами. Таким образом хинон соединяется с енамином исключительно следующим образом :

Эта группа представляет и другие возможности для синтеза  серии 5-гидроксииндолов. Трифторометильная  группа сохраняется при гидролитическом  декарбалкоксилировании удаляющем трет-бутильную группу из эфира. Так  образуется 2-метил-4-трифторометил-5-метоксииндол при нагревании с пара-толуолсульфоновой кислотой. В итоге восстановление литий алюмогидридом трифторометильной группы, представляет собой метод введения метильного заместителя :

Получить прямым синтезом по реакции Неницеску с толухиноном 2-метил-4-трифторометил-5-метоксииндол не удавалось [11].