Применение реакции Неницеску при получении производных 5-гидроксииндолов

Влияние других заместителей, 1-изо-пропил-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол образуется с выходом (18%) :

С другим заместителем на енамине образуется два изомера с шестым и седьмым положением метильной группы в соотношении 9 : 1, соответственно. Требуется разделение изомеров на хроматографической колонке :

Два изомера с 6- и 7-положением метильных групп образуются в соотношении 2 : 1, соответственно :

2-метил-3-карбоэтокси-7-этил-5-гидроксииндол с выходом (30%), изомеры с 4- и 7-положением не образуются :

В хинонах обладающих двумя разными заместителями, место изначальной С-С-конденсации определяется относительно электронных эффектов. Таким образом конденсация 2-хлоро-5-метилбензохинона с трет-бутил 3-аминокротоном в горячей уксусной кислоте даёт 4-хлоро-7-метилиндол с выходом (51%) [12] :

Трифторометилная группа с сильным электроно-акцепторным  эффектом управляет процессом реакции Неницеску. Влияние трифторометильной группы значительно сильнее хлора, поэтому образуется один продукт с очень хорошим выходом, так как для реакции Неницеску характерными выходами являются 30-40 % :

Конкуренцию между заместителями  наглядно представляет реакция с  метоксигруппой и трифторометильной  группой, получаются два изомера  с одинаковыми выходами (25% каждый) [13] :

Среди антиопухолевых препаратов 9-гидроксиэллиптицин известен как одно из самых мощных веществ. Существует несколько способов получения этого препарата, но все они требуют очень жёстких условий проведения реакции. Так как реакция Неницеску проходит в мягких условиях, таким образом она представляет интерес для планирования полного синтеза препарата. Замещённые ароматические амины содержащие электроно-привлекательные группы, например 4-циано- и 4-нитроанилины, могут быть рассмотрены как енамины аналогичные винилу :

Поэтому использование 4-нитроанилина и ксилидинов :

расширяет диапазон применения реакции, в результате которой можно  получить 6-гидроксикарбазоловое кольцо, являющееся ключевым в полном синтезе 9-гидроксиэллиптицина :

Получение 6-гидроксикарбазола по реакции Неницеску :

Параллельно основной реакции могут быть следующие превращения, загрязняющие реакционную смесь и препятствующие хорошему выходу продукта :

Анализ показал, что в основном образуется три продукта :

Реакцию Неницеску вполне можно использовать для получения 6-гидроксикарбазолов. Однако попытки  получить ключевой интермедиат в  синтезе 9-гидроксиэллиптицина, страдают из-за образования множества побочных продуктов [14].

Синтез индолов по реакции Неницеску с 2-хлоро-5-метил-1,4-бензохиноном. Конденсация проходит в орто-положение и детектируется только один изомер трет-бутил 2,7-диметил-4-хлоро-5-гидроксииндол-3-карбоксилат с выходом (51%) :

Одностадийный синтез 6-гидрокси-9-Н-пиримидо[4,5-b]индолового кольца вовлекает в конденсацию 1,4-бензохинон и 6-аминоурацил. Это расширяет возможности реакции Неницеску относительно классической циклизации по Фишеру. Когда в качестве растворителя использовался нитрометан, то реакция Неницеску была предпочтительнее из-за простоты и относительно хорошего выхода. Лекарственные препараты на основе ДНК-включений представляют научный интерес. При выполнении одностадийного синтеза 6-гидрокси-9-Н-пиримидо[4,5-b]индол-2,4-диона из 1,3-диметил-6-аминоурацила и 1,4-бензохинона, в качестве среды использовали уксусную кислоту или нитрометан, реакция скорее всего протекает через присоединение по Михаэлю и внутреннее окисление-восстановление. Начальная С-С-атака показывает образование стабильного интермедиата и для улучшения выхода карбазола (до 41%) кипятили в нитрометане :

Синтез 6-гидрокси-9-Н-пиримидо[4,5-b]индол-2,4-диона по реакции Неницеску особенно привлекателен для получения полициклических колец включающих диоксопиримидиновые и гидроксииндольные половинки, с целью получения новых молекул с потенциальной биологической активностью [15].

 

2.5. Биологическая активность 5-гидроксииндолов

 

Арбидол проявляет различные  биологические эффекты. Фармакологическое действие противовирусное, иммуностимулирующее. Ингибирует слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами при контакте вируса с клеткой. Обладает интерферониндуцирующими свойствами, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Активен в отношении вирусов гриппа ˝А˝ и ˝B˝. Оказывает длительное защитное действие, снижает симптомы интоксикации, выраженность катаральных явлений, укорачивает лихорадочный период и общую продолжительность заболевания. Предупреждает развитие постгриппозных осложнений, снижает частоту обострений хронических заболеваний, нормализует иммунологические показатели. Лечение и профилактика гриппа и других ОРВИ (острых респираторных вирусных инфекций), а также осложненных бронхитом и пневмонией; ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром); хронический бронхит, пневмония, рецидивирующая герпетическая инфекция (в комплексном лечении); в комплексной терапии острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии; для профилактики инфекционных осложнений и нормализации иммунного статуса в послеоперационном периоде [16,17] :

    Димекарбин, применяют при ранних стадиях гипертонической болезни [18] :

Среди антиопухолевых препаратов 9-гидроксиэллиптицин известен как  одно из самых мощных веществ :

Буфотенин и его производные  обладают галюциногенным и парализующим действием, способствуют повышению  кровяного давления :

Содержится в листьях Amanita mappa, семенах Piptadenia peregrina, грибах Amantia muscaria, в ядовитых кожных выделениях жаб Bufo vulgaris; обнаружен также в моче человека [19].

Серотонин гормоноподобное вещество, биогенный амин. В наибольшем количестве серотонин содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника (находятся в сплетениях и ганглиях симпатической нервной системы) и тромбоцитах. Присутствует в большом количестве в ядах кишечнополостных, моллюсков, членистоногих и земноводных; встречается в растениях (бананах, коре облепихи). Серотонин влияет на функции различных органов и тканей путем взаимодействия со специфическими серотонинергическими рецепторами. Играет важную роль в деятельности центральной и периферической нервной системы в качестве медиатора нервных импульсов. С нарушениями обмена и действия серотонина связывают ряд психических расстройств, а также действие галлюциногенов. Серотонин влияет на тонус кровеносных сосудов, повышает стойкость капилляров, увеличивает количество тромбоцитов в крови, укорачивает время кровотечения, участвует в регуляции функций пищеварительной, выделительной и эндокринной систем. В организме человека и животных синтезируется во многих тканях из триптофана путем его гидроксилирования с образованием 5-гидрокситриптофана, который затем под действием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот превращается в серотонин. Основной путь катаболизма серотонина : окислительное дезаминирование (фермент моноаминоксидаза). Образующийся при этом 5-гидрокси-3-индолилацетальдегид окисляется под влиянием альдегиддегидрогеназы в 5-гидрокси-3-индолилуксусную кислоту, которая биологически неактивна и выводится из организма с мочой :

В виде адипината, серотонин применяют как лекарственное средство [18,20] :

 

3. Экспериментальная часть

 

3.1. Реагенты и оборудование

Взвешивание веществ проводили на электронных весах ˝CAS MNP-150˝ фирмы CAS Corporation.

Температуры плавления  синтезированных соединений определяли на приборе для определения температур плавления капиллярным методом.

Структуры синтезированных  соединений подтверждали методом ИК-спектроскопии, с помощью спектрофотометра фирмы SHIMADZU, Japan (Япония) в таблетках из KBr.

 

3.2. Получение 1,4-бензохинона

 

В колбу объёмом 2000 мл, внесли 500 мл воды, 55 г KBrO₃ и 50 мл серной кислоты (5 %), перемешивали до растворения KBrO₃, прибавили 100 г гидрохинона предварительно перемешанного с 500 мл воды и нагрели до 50˚С. Образовался тёмно-зелёный осадок хингидрона – комплексного эквимолярного соединения пара-бензохинона и гидрохинона. Без дальнейшего нагревания температура поднялась до 75˚С . Через 10-15 минут тёмно-зелёный цвет реакционной смеси изменился до ярко-жёлтого, что свидетельствовало об окончании реакции. Смесь охладили до 0˚С, отфильтровали выпавшие кристаллы пара-бензохинона, промыли их небольшим количеством ледяной воды и высушили. Выход пара-бензохинона составил 93,37 г (95 % от теоретического) [21].

 

3.3. Получение этилового эфира β-аминокротоновой кислоты

 

Взяли трёхгорлую колбу  на 250 мл, внесли в неё 100 г (0,77 моль) ацетоуксусного эфира, добавили каталитические количества ледяной уксусной кислоты, оснастили  колбу мешалкой, обратным холодильником, капилляром через который в ходе реакции подавали сухой аммиак. Через эфир при перемешивании в течение 4 часов пропускали сухой аммиак. Вакуумной перегонкой отгоняли воду, до тех пор пока она не перестала выделяться. Выход продукта 98 г (0,76 моль) (99,57 %).

 

3.4. Получение этилового эфира N-фенил-β-аминокротоновой кислоты

 

Взяли ацетоуксусный  эфир 100 г (0,77 моль), анилин 71,61 г (0,77 моль), толуол 200 мл. Поместили всё в круглодонную колбу на 500 мл, снабжённую обратным холодильником и водоотделителем. Кипятили до тех пор пока не перестала отделяться вода. Затем фракционной перегонкой отделили енамин от толуола. Выход продукта 156,8 г (0,765 моль) (99,33 %).

 

3.5. Получение этилового эфира N-бензил-β-аминокротоновой кислоты

Взяли 130 г (1 моль) ацетоуксусного эфира и 112 г (1,05 моль) бензиламина, растворили в 500 мл толуола и добавили 9,5 г (0,05 моль) пара-толуолсульфокислоты. Поместили всё в круглодонную колбу на 1000 мл, снабжённую обратным холодильником и водоотделителем и кипятили до тех пор пока не перестала отделяться вода. Отогнали продукт. Выход составил 218 г (0,99 моль) (99,1 %).

 

3.6. Получение этилового эфира N-изо-пропил-β-аминокротоновой кислоты

 

В колбу на 500 мл, снабжённую водоотделителем соединённым с обратным холодильником, поместили 65 г (0,5 моль) свежеперегнанного ацетоуксусного эфира , изо-пропиламина 29,5 г (0,5 моль), 100 мл абсолютного бензола, ледяной уксусной кислоты в каталитических количествах. Кипятили до тех пор пока не перестала выделяться вода. В вакууме водоструйного насоса отогнали бензол. Выход продукта составил 83 г (0,485 моль) (97,07 %).

 

3.7. Получение этилового эфира N-метил-β-аминокротоновой кислоты

Взяли 50 мл водного раствора метиламина, 50 мл ацетоуксусного эфира, поместили всё в круглодонную колбу объёмом 250 мл, оснастили мешалкой и обратным холодильником. Перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем вылили реакционную смесь в делительную воронку, чтобы удалить воду. Органическую жидкость поместили в круглодонную колбу объёмом 250 мл и отгоняли под вакуумом, сначала остатки воды, ацетоуксусного эфира 120˚С/100 мм рт. ст., затем этиловый эфир N-метил-β-аминокротоновой кислоты 130˚С/100 мм рт. ст.

 

3.8. Получение 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола

 

Взяли 15 г 1,4-бензохинона (0,139 моль) и 17,94 г этилового эфира β-аминокротоновой кислоты (0,139 моль). 70 мл ледяной уксусной кислоты разделили пополам и растворили 1,4-бензохинон и енамин. В трёхгорлую колбу на 100 мл поместили раствор 1,4-бензохинона, оснастили колбу термометром до 100˚С, мешалкой с глицериновым затвором, капельной воронкой в которую поместили раствор енамина. В ходе реакции сохраняли температуру в пределах 40 – 42 ˚С, регулируя скорость прикапывания раствора енамина. После окончания прикапывания температура опустилась до 30 ˚С. Через 1 час прекратили перемешивание, через 12 часов реакционную смесь отфильтровали, промыли свежей порцией холодной ледяной уксусной кислоты, высушили. Получили 8,6 г (0,042 моль) 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола, выход составил (30,5 %). Тпл = 218-220˚С

 

3.9. Получение 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидрокси-бенз[g]индола

Взяли 5 г 1,4-нафтохинона (0,0316 моль), 4,08 г этилового эфира β-аминокротоновой кислоты (0,0316 моль). Каждый растворили в 30 мл ацетона. Поместили раствор 1,4-нафтохинона в трёхгорлую колбу на 100 мл, оснастили термометром на 100˚С, мешалкой с глицериновым затвором, капельной воронкой в которую поместили раствор енамина. Прикапывание проводили с контролем температуры в пределе 20 – 25 ˚С , используя внешнее охлаждение в виде водяной бани. После окончания прикапывания продолжали перемешивание в течение 1 часа, и оставили при комнатной температуре, через 12 часов реакционную смесь отфильтровали и промыли свежим ацетоном, просушили. Выход составил 2,8 г (0,0104 моль) (32,94 %). Тпл = 274-276˚С

 

3.10. Получение 1-изо-пропил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола

 

Взяли 5 г 1,4-бензохинона (0,046 моль), 7,87 г (0,046 моль) этилового эфира N-изо-пропил-β-аминокротоновой кислоты. Каждый реагент растворили в 20 мл нитрометана. В трёхгорлую колбу на 100 мл внесли раствор 1,4-бензохинона, оснастили колбу термометром до 100˚С, мешалкой с глицериновым затвором, капельной воронкой, в которую внесли раствор енамина. Контролируя температуру на уровне 20 - 25˚С, начали прикапывать раствор енамина. После окончания прикапывания, продолжали перемешивать в течение получаса и оставили при комнатной температуре, через 12 часов отфильтровали реакционную смесь. Фильтрат промыли свежей порцией нитрометана,  эфира, спирта и высушили фильтрат. Получились кристаллы светло-кремового цвета. Выход продукта составил 5,93 г (0,023 моль) (50 %). Тпл = 230-232˚С