Применение реакции Неницеску при получении производных 5-гидроксииндолов

 

3.11. Получение 1-фенил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола

 

На 5 г (0,046 моль) 1,4-бензохинона, взяли 9,43 г (0,046 моль) этилового эфира N-фенил-β-аминокротоновой кислоты. Растворили реагенты в 20 мл дихлорметана, каждый. В трёхгорлую колбу на 100 мл внесли раствор 1,4-бензохинона, оснастили колбу термометром на 100˚С, мешалкой с глицериновым затвором, капельной воронкой, в которую поместили раствор енамина. К раствору 1,4-бензохинона добавили каталитические количества ZnCl₂.  Раствор 1,4-бензохинона нагрели до 40˚С и начали постепенно прикапывать раствор енамина, контролируя температуру на уровне 40˚С. После окончания прикапывания продолжали перемешивание реакционной смеси в течение получаса, оставили при комнатной температуре на 12 часов. Отфильтровали, промыли свежим дихлорметаном, спиртом, ацетоном, просушили. Чтобы избавиться от  ZnCl₂, подобрали растворитель (водноспиртовую смесь в соотношении 1 : 1). Растворили продукт в смеси, отфильтровали, просушили. Выход составил 8,142 г (0,0276 моль) (60%). Тпл = 194-196˚С

 

3.12. Получение 1,2-диметил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола

 

Взяли 5 г 1,4-бензохинона (0,046 моль), 6,26 г (0,046 моль) этилового эфира N-метил-β-аминокротоновой кислоты. Каждый реагент растворили в 20 мл нитрометана. В трёхгорлую колбу на 100 мл внесли раствор 1,4-бензохинона, оснастили колбу термометром до 100˚С, мешалкой с глицериновым затвором, капельной воронкой, в которую внесли раствор енамина. Контролируя температуру на уровне 20 - 25˚С, начали прикапывать раствор енамина. После окончания прикапывания, продолжали перемешивать в течение получаса и оставили при комнатной температуре, через 12 часов отфильтровали реакционную смесь. Фильтрат промыли свежей порцией нитрометана,  эфира, спирта и высушили фильтрат. Получились кристаллы светло-кремового цвета. Выход продукта составил 1,57 г (0,0115 моль) (25 %). Тпл = 220-222˚С

 

3.13. Получение  1-бензил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола

Взяли трёхгорлую круглодонную колбу объёмом на 500 мл, поместили в неё 37,25 г (0,345 моль) 1,4-бензохинона и растворили его в 125 мл нитрометана и охладили до 20˚С, в инертной среде азота. Колбу оснастили термометром на 100˚С, капилляром для подачи газообразного азота, капельной воронкой в которую поместили этиловый эфир N-бензил-β-аминокротоновой кислоты 75,56 г (0,345 моль) растворённый в 125 мл нитрометана. Енамин прикапывали со скорость которая позволяла удерживать температуру реакционной среды в пределе 15-20˚С. Тёмно-зелёный цвет реакционной среды постепенно переходит в тёмно-красный, характерный для образующегося комплекса переноса электронов. После окончания прикапывания, реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 часа, затем оставили при комнатной температуре на 48 часов. Отфильтровали образовавшиеся кристаллы и промыли холодным нитрометаном. Выход продукта составил 30,47 г (0,104 моль, 30 %). Тпл = 198-200˚С [2].

 

 

4. Обсуждение результатов

 

В настоящее время  актуальной является проблема получения  лекарственных препаратов с высокой  селективностью и эффективностью действия и одновременно обладающих низкой токсичностью.

Из литературных данных известно, что противовирусной, противотуберкулёзной, противовоспалительной, противоопухолевой, гипотензивной активностью обладают производные 5-гидроксииндолов.

Нами осуществлён синтез промежуточных соединений и ряд  производных 5-гидроксииндолов и отработаны новые методики их получения по следующим схемам :

При получении всех описываемых 5-гидроксииндолов мы наблюдали образование ˝сэндвичевого˝ комплекса переноса электронов, характеризующегося изменением цвета реакционной смеси до тёмно-красного и экзотермическим эффектом. Мы считаем, что второй вариант механизма реакции более вероятен :

Индивидуальность 5-гидроксииндолов подтверждена методом ИК-спектроскопии.

 

Таблица 1

Характеристические частоты  поглощения полученных 5-гидроксииндолов  в ИК-спектре 

Соединения	Характеристические частоты  поглощения, ν, см-1
	3280 1377	1668	2983 1461	3058	3369* 1290
	3284 1379	1648	2987 2937 1481	3020	1268
	3245 1386	1658	2972 2929 1460	3031	1280
	3261 1382	1663	2979 1471	3058	1290
	3292 1379	1652	2975 1475	3029	1292

* - полоса поглощения  соответствующая N-H-связи

Наблюдаемые полосы поглощения сопоставлены с литературными данными  о соответствующих связях и группах [22,23].

 

Таблица 2

Время реакции и выходы полученных соединений

Название соединения	Время реакции, ч	Температура плавления, ˚С	Выход, %
2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол	12	218-220	30,5
1,2-диметил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол	12	220-222	25
1-изо-пропил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол	12	230-232	50
1-фенил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол	12	194-196	60
1-бензил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол	48	198-200	30

 

 

5. Заключение

 

1 Отработаны новые методы получения N-замещённых эфиров β-аминокротоновой кислоты и 5-гидроксииндолов. Получены : этиловый эфир N-фенил-β-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир N-изо-пропил-β-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир β-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир N-бензил-β-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир N-метил-β-аминокротоновой кислоты, 1-изо-пропил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол, 1-фенил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол, 1-бензил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол, 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол, 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксибенз[g]индол, 1,2-диметил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол.

2 Структура полученных 5-гидроксииндолов была подтверждена методом ИК-спектроскопии.

 

6. Список использованной литературы

1 Bioorganic and Medicinal Chemistry, Huifang Chai, Yanfang Zhao, Chunshen Zhao and Ping Gong ˝Synthesis and in vitro anti-hepatitis B virus activities of some ethyl 6-bromo-5-hydroxy-1-H-indole-3-carboxylates˝ 14 (2006) 911-917 

2 Journal of Organic Chemistry, J.M. Pawlak, V.V. Khau, D.R. Hutchison and Martinelli ˝A Practical,Nenitzescu-Based Synthesis of LY311727, the First Potent and Selective s-PLA₂-Inhibitor˝ Vol. 61, № 25, 1996, pp 9055-9059

3 J.J. Lee ˝Name Reactions in Heterocyclic Chemistry˝ ˝Nenitzescu indol synthesis˝ pp 145-152

4 Tetrahedron Letters, James B. Patrick and Elizabeth K. Saunders ˝Studies on the Nenitzescu synthesis of 5-hydroxyindoles˝ № 42, pp 4009-4012

5 Journal of American Chemical Society, George R. Allen., Jr., Charles Pidacks and Martin J. Weiss ˝The Mitomicin Antibiotic. Synthetic Studies. XIV. The Nenitzescu Indole Synthesis. Formation of Isomeric Indoles and Reaction Mechanism˝ /88:11/ June 5, 1965 pp 2536-2544

6 Tetrahedron, U. Kucklander ˝Beobachtungen zum mechanismus der Nenitzescu reaktion˝ Vol., 28, 1972, pp 5251-5259

7 И. Н. Нестерова, И.С. Николаева, Е.А. Голованова, А.Н. Фомина ВНИХФИ             им. С. Орджоникидзе, химико-фармацевтический журнал, Москва, т.23, с 45-47,   1989

8 Ф.А. Трофимов, В.И. Ноздрич, А.Н. Гринёв, В.И. Шведов институт медицинской радиологии АМН СССР и Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе, Москва, 1967  поступила 6 марта 1967, с 22-25

9 А.Н. Гринёв, Хунь Щи-цзюнь и А.П. Терентьев ˝Исследования в области хинонов. ХХХ. Синтез орто-хинонов ряда нафтофурана и бензиндола˝ 28 февраля 1959 МГУ, с 46-50

10 А.Н. Гринёв, Хунь Щи-цзюнь и А.П. Терентьев ˝Реакции бромирования и азосочетания в ряду производных нафтофурана и бензиндола˝ ЖОХ, т. 30, 1960

11 Journal of Organic Chemistry, Ruddy Littell and George R. Allen, Jr ˝The behavior of 2-Halo- and 2-Trifluoromethyl-1,4-benzoquinones in the Nenitzescu Indole Synthesis˝ Vol. 55, № 5,May 1968, pp 2064-2069

12 Journal of Organic Chemistry, John F. Poletto and Martin J. Weiss ˝Nenitzescu Indole Synthesis with 2-Chloro-5-methylbenzoquinone˝ Vol. 35, № 4.,April 1970.,pp 1190-1191

13 Journal of Medicinal Chemistry, John F. Poletto, George R. Allen, Jr., Adolf E. Sloboda and Martin J. Weiss ˝Synthesis and Antiinflammatory Evaluation of Certain 5-Alkoxy-2,7-dialkyltriptamines˝ Vol. 16, № 7,  1973, pp 757-765

14 Journal of Organic Chemistry, Jean-Luc Bernier, Jean-Pierre Henichart, Claude Vaccher and Raymond Houssin ˝Condensation of p-Benzoquinone with 4-Cyano- and 4-Nitroanilines. An Extension of the Nenitzescu Reaction˝ 1980.,Vol.45.,№ 8.,pp 1493-1496

15 Journal of Organic Chemistry, Jean-Luc Bernier, Jean-Pierre Henichart ˝Extension of the Nenitzescu Reaction to a Cyclic Enamino Ketone. One-Step Synthesis of 6-Hydroxy-9-H-pyrimido[4,5-b]indole-2,4-dione˝ Vol. 46, № 21, 1981, pp 4197-4198

16 Bioorganic and Medicinal Chemistry, Huifang Chai, Yanfang Zhao, Chunshen Zhao and Ping Gong ˝Synthesis and in vitro anti-hepatitis B virus activities of some ethyl 5-hydroxy-1-H-indole-3-carboxylates˝ 14 (2006) 2552-2558

17 http://arbidol.net.ru/

18 М.Д. Машковский ˝Лекарственные средства˝. Ч. 1. – 12-е перераб. И доп. – М. : Медицина, 1998 с 447

19 Франке 3., Франц П., Варнке В., Химия отравляющих веществ, пер. с нем., т. 1-2, М., 1973; Encyclopedia of the alkaloids, ed. by I. Glasby, v. 1, N.Y-L., 1975, p. 217. Е.Г. Тер-Габриэлян

20 Буданцев А. Ю., Моноаминэргические системы мозга, М., 1976; Douglas W., в кн.: The Pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman, A. Oilman, 6 ed., N. Y., 1980, p. 608-46. А.

21 Данилин А.А., Названова Г.Ф. Лабораторный практикум по органической химии: Учебное пособие. Самара: Изд-во ˝Самарский университет˝, 2003. 60 с.

22 Браун Д., Флойд А., Сейнзбери М., (D.W. Brown, A.J. Floyd and M. Sainsbury) ˝Спектроскопия органических веществ˝ : Пер. с англ. М.: Мир, 1992. – 300с., ил.

23 Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер ˝Определение строения органических соединений˝- Пер. с англ., М: Мир; БИНОМ Лаборатория знаний, 2006 – 438 с.