Генетичні дослідження

Основи медичної генетики. Спадкові захворювання дитини. Принципи діагностики та диспансеризації. Медико-генетична консультація: принципи роботи

ПЛАН.

1. Предмет і основні  завдання медичної генетики.

2. Сучасний стан медичної  генетики та зв’язок її з  іншими дисциплінами. Основний регламентуючий  наказ в області медико-генетичного  консультування.

3. Роль природженої та  спадкової патології в показниках  захворюваності, смертності та інвалідизації  дитячого населення. 

4. Основні завдання та  принципи медико-генетичного консультування (МГК).

5. Показання для скерування  хворих в обласну МГК. 

6. Основи спадковості.  Класифікація спадкових захворювань  за типом успадкування.

7. Принципи діагностики  та лікування спадкових захворювань.

Предметом генетики людини є вивчення закономірностей спадковості  і мінливості у людини при всіх рівнях її організації та існування: молекулярному, клітинному, організменному, популяційному, біохронологіч-ному, біогеохімічному. Медична генетика вивчає роль спадковості в патології людини, закономірностей передачі від покоління до покоління спадкових захворювань, розробляє методи діагностики, лікування, профілактики спадкової патології, включаючи і захворювання зі спадковою схильністю.

Медична генетика вивчає:

- значення спадкових факторів  в етіології захворювань;

- співвідношення спадкових і факторів середовища в генезі захворювань;

- роль спадкових факторів у клінічній картині захворювання;

- вплив спадковості на  виздоровлення людини і наслідки  захворювання;

- вплив спадкових факторів  на використання лікарських препаратів та інші види лікування.

Характеристика патології  у віковому аспекті.

Як різноманітна спадковість людини за своєю організацією і функціями, так і численні її патологічні варіації. В основі різноманітності реакцій людини на зовнішні фактори лежить генетичний поліморфізм, коли одна і та ж ознака може детермінуватись різними генами, різними алелями одного гена. Коли захворювання викликається багатьма факторами зовнішнього середовища, поліморфізм виражений більше. Захворювання зі спадковою схильністю визначається поєднанням спадкових і зовнішніх факторів, що дозволяє віднести їх до захворювань з пенетрантністю, яка в значній мірі залежить від умов середовища.

Значна питома вага природженої  та спадкової патології в захворюваності і смертності людини, надзвичайно  негативний вплив даної патології  як на окрему людину, так і на популяцію  в цілому, приводить до погіршення демографічних показників.

Розвиток медико-генетичної служби є першочерговим завданням  сучасної медицини. На даний час  в області медико-генетичного  консультування діє наказ № 77 від 14.01.93. “Про стан та заходи подальшого розвитку медико-генетичної допомоги в Україні”. Готуються зміни та удосконалення даного наказу. Згідно наказу в Україні діють 21 обласні медико-генетичні консультації (МГК), по 3-4 в кожній області, міжрайонні МГК, а також 7 ММГЦ (міжобласних медико-генетичних центрів) (Київ, Львів, Донецьк, Кривий Ріг, Одеса, Харків), включая 1 Республиканську ММГЦ – республіки Крим.

На даний час Україна  відноситься до країн з від’ємним природним приростом населення. Спадкові захворювання і природжені вади розвитку (ПВР) в структурі захворюваності дітей першого року життя становлять 2,9%, смертності 31%, у структурі поширеності захворювань серед дітей 0-14 років 1,27%, у структурі інвалідності 19,7%, смертності 20%. Захворюваність новонароджених на природжені вади розвитку і спадкові захворювання з 1990 року збільшилось в 1,3 рази, у дітей від 0 до 1 року в 2,1 рази, від 0 до 14 років в 1,8 рази.

У нас в області за період з 1988 по 1998 рр. частота ПВР складає 3,2%, в 1996-1998 – збільшилось до 3,5%, в останні роки ~ 2,6-2,7%.

Але частота основних ПВР, що сприяють інвалідності і смертності утримується на попередніх цифрах з  тенденцією до зростання за рахунок  покращення діагностики даної групи  патології (вади серцевої системи) тощо.

Частота ПВР, що стали причиною смерті у дітей першого року життя  складає 46,6 за період 1988-1998 р.р. в останні  роки коливається від 39 до 44 на 10 000 населення, займає, як правило, друге місце, а в окремі роки (1990, 1996, 2000 рр.) і перше місце серед інших причин. За 2002 рік показник знизився до 10,4%, частота його 28,8 на 10 000 населення.

Основні завдання медико-генетичних установ та принципи медико-генетичного  консультування:

- Верифікація або встановлення  діагнозу ПВР або спадкових  захворювань, дуже часто синдромального  діагнозу.

- Визначення ризику виникнення  даної патології в конкретній  сім’ї в математичному виразі, допомога в прийнятті правильного  рішення щодо подальшого народжування дітей.

- Проведення заходів,  спрямованих на попередження  народжування хворих дітей –  ретроспективного (в сім’ях, де є  хворі) і - проспективного характеру  (профілактика, де немає хворих).

Основні контингенти хворих, що підлягають консультації в обласній МГК.

1. Діти з множинними  вродженими вадами розвитку для  виключення можливості синдромальної  патології. 

2. Діти з ізольованими  вадами розвитку.

3. Діти з розумовою  відсталістю неуточненої етіології  при спокійному перинатальному анамнезі та прогредієнтному перебігу захворювання для виключення спадково детермінованої патології обміну речовин.

4. Діти з затримкою  у фізичному розвитку в поєднанні з диспластичним фенотипом, множинні стигми дизембріогенезу.

5. Хворі з аномаліями статевої диференціації.

6. Хворі з передчасним та запізнілим статевим розвитком.

7. Діти з ранньою маніфестацією  бронхолегеневої патології в  поєднанні кишково-шлунковими розладами,  тяжкою гіпотрофією для виключення муковісцидозу та інших симптомів мальабсорбції.

8. Подружні пари з тривалим  непліддям (2 роки і більші років).

9. Подружні пари, в яких  є або були діти з ПВР  та спадковою патологією (моногенною, хромосомною, мультифакторною) для визначення прогнозу майбутніх нащадків.

10. Хворі первинною та  вторинною аменореєю.

Усі генотипові ознаки людини, як і інших живих істот є  генетично обумовленими. Відповідно спадкова інформація про них закладена  в генах. Сукупність усіх генів, притаманних  організму, називається генотипом. Внаслідок реалізації генетичної інформації, закладеній в генотипі, формується фенотип – сукупність зовнішніх ознак та властивостей організму.

Відомо, що основним носієм спадкових ознак є ДНК, яка знаходиться в ядрі клітини.

В інтерфазному ядрі (яке  не ділиться) весь спадковий матеріал представлений нитками хроматину. Підчас поділу (мітозу) він представлений хромосомами (23 парами). 46, ХХ – жінка. 46, ХY – чоловік.

ДНК – це послідовність нуклеотидів. Триплет нуклеотидів – код певної амінокислоти. Певна послідовність амінокислот – це той чи інший білок, а кодує його відповіддю ген. Таким чином, певна послідовність нуклеотидів, яка кодує певний білок (фермент), якусь ознаку, є ген. Сучасне визначення гену (Лондон, 1892 рік): ген – це транскриптон – фрагмент молекули ДНК, який вважається єдиним блоком, з прилягяючими до нього сервісними і контролюючими послідовностями нуклеотидів і кодує інформацію про послідовність амінокислот в молекулі поліпептидного ланцюга, оскільки містить інтрони.

Нуклеотид – це азотиста основа – аденін, тімін, гуанін, цитозін (в РНК замість тіміну – урацил) + залишок фософорної кислоти і  цукор, дезоксирибоза (в ДНК) і рибоза (в РНК). Отже: основними носіями  ДНК, генів і відповідно спадкової інформації є хромосоми, які розміщуються в ядрі кожної клітини і видимі за допомогою оптичного мікроскопу. Кількість хромосом у кожного організму є специфічною, у людини вона складає 46 у всіх клітинах, за винятком статевих, в тому числі 44 - аутосоми, дві - статеві хромосоми, які в цілому формують диплоїдний хромосомний набір, притаманний соматичним клітинам людини.

У жіночому каріотипі міститься  дві однакові статеві Х-хромосоми, а в чоловічому – статеві Х- та Y-хромосоми. Власне Y-хромосома визначає розвиток в чоловічому напрямку. За винятком статевих хромосом у чоловіків, решту 44 аутосоми і статеві хромосоми жінок представлено парами хромосом з однаковим набором генів (гомологічні хромосоми). Кожна гомологічна хромосома походить від батька і матері. Чоловічі статеві хромосоми відрізняються набором генів і тому є не гомологічними: Y-хромосому завжди успадковують від батька, а Х-хромосому від матері. У статевих клітинах є половинний (гаплоїдний) набір хромосом, який складається з 22 аутосом (по одній з кожної гомологічної пари) та однієї статевої хромосоми Х або Y.

Хромосома – це макромолекула  ДНК з генами, розміщеними в  лінійному порядку, яка разом із гістоновими та негістоновими білками формує специфічну спадкову структуру, здатну до самовідтворення. В інтерфазі, коли відбувається функціонування (експресія) генів, хромосома набуває вигляду розтягнутої нитки, завдяки чому забезпечується доступ регуляторів експресії до будь-якого гена. Під час реплікації відбувається подвоєння геному за рахунок утворення другої ідентичної макромолекули ДНК. Це стосується всіх хромосом клітини. Хромосоми після реплікації набувають двониткової (двохроматидної) структури. Під час мітозу відбувається розходження хроматид у дочірні клітини, які утворюються з материнської. Таким чином, досягається розподіл генетичної інформації та її самовідтворення у поколіннях клітин.

Хромосоми, які перебувають  у інтерфазі, є недосяжними для  спостереження у світловому мікроскопі. У мітозі вони скорочуються в довжину і зі стадії профази стають видимими у світловому мікроскопі. Найбільш контурованого стану хромосоми набувають під час середньої метафази. Тому в науці та практичній медицині аналіз кількості та структури хромосом під світловим мікроскопом побудований здебільшого на аналізі в період середньої метафази.

Генотип – це не просто сума незалежних генів, а система генів, яка базується на їх постійній  взаємодії. Процес взаємодії генів  відбувається внаслідок взаємодії кодованих ними продуктів – поліпептидів і білків. Ген контролює розвиток ознаки через низку проміжних ланок, які в свою чергу контролюються генетично. Найважливішими проміжними етапами функціонування кожного гена є транскрипція і трансляція (синтез білка), які здійснюються ферментами, рибосомальними РНК, транспортними РНК, амінокислотами, які запрограмовані генетично. Структурні, транспортні білки і ферменти, взаємодіючи, утворюють складніші структури організму – від клітини до органа. Узгоджена робота різних генів лежить в основі програми формування фенотипу і, таким чином, є основою для нормальних чи патологічних процесів в організмі.

Важливим чинником взаємодії  генів є гормони. Щоб вплинути на клітину-мішень, гормон вступає в комплекс з рецепторним білком, утворення якого також генетично детерміноване. Утворений комплекс транспортується в ядро клітини, де активізує (експресує) або пригнічує (репресує) функціонування генів. Таким чином, завдяки взаємодії генів на різних рівнях досягається точна і швидка регуляція реакції організму, яке відбувається внаслідок зміни внутрішнього середовища і зовнішніх чинників.

Однак визначальним для формування ознак і властивостей організму  є взаємодія пар алельних генів.

Кожна людина отримує половину хромосом від батька, а половину від матері, тому генетичний матеріал є продубльованим. У геномі кожний ген представлений двома алелями, які займають відповідні одна одній ділянки на гомологічних хромосомах.

Алель – це чітко визначений варіантний стан гена, який може бути нормальним або мутантним. Алелі можуть розрізнятися між собою за первинною послідовністю нуклеотидів, але всі алелі (варіанти) одного гену формують реалізацію тієї самої ознаки.

Якщо материнська і  батьківська гомологічні хромосоми  несуть однакові алелі – це гомозиготне  носійство генів, якщо алелі різні, це гетерозиготне носійство гена. З двох алелей (материнського і батьківського) одного гена у разі гетерозиготного носійства проявляється ефект лише одного алеля. Це явище називається домінуванням, а ознака, для прояву якої достатньо лише одного алеля – домінантною. Присутність ознаки за умови наявності двох однакових алелей свідчить про явище рецесивності, таку ознаку називають рецесивною. Рецесивною ознакою є, наприклад, забарвлення райдужної оболонки ока у блакитний колір, а домінантною – в карий.

Явище домінантності –рецесивності проявляється у всіх випадках, коли ознака визначається генами, розташованими у гомологічних хромосомах. Воно властиве генам, розміщених у аутосомах і Х-хромосомах жіночого каріотипу.

Що стосується статевих хромосом чоловіків , то Х- і Y- хромосоми не є гомологічним і містять у своєму складі різний набір генів. Тому у чоловіків проявляються всі ознаки, кодовані Х-хромосомою, навіть ті, які у жінок можуть проявлятись лише у гомозиготному стані, тобто рецесивні. Це положення є визначальним для розуміння етіопатогенезу Х-зчепленої патології людини.

Згадане явище домінантності–рецесивності проявляється в основному на візуальному (клінічному рівні). Що стосується біохімічних параметрів, особливо на рівні синтезу білку, то найчастішим є кодомінантний прояв ознаки. У такому разі проявляється функціональна активність обох алелей у процесі синтезу білка. Пересвідчитись в цьому можна, здійснівши електрофоретичне обстеження: якщо алелі різні, то наявні дві окремі фракції білка, які відрізняються за електрофоретичною рухливістю. Кодомінантний прояв властивий великій кількості нормальних ознак людини. Класичним прикладом є система груп крові, зокрема АВ0, коли еритроцити несуть антигени, контрольовані обома алелями одного гена.

Всі спадкові хвороби можна  поділити таким чином:

І. Хромосомні – внаслідок зміни числа (цифрові аберації) або структури (стуктурні аберації).

Приклади: 47, ХХ (+21) – хвороба Дауна.

47, ХY (+18) – синдром Едварса.

47, ХХ (+ 13) – синдром Патау. 

45, ХО – синдром Шерешевського-Тернера 

47, Х ХY – синдром Клайнфельтера.

46, ХХ (5р-) – синдром “котячого крику”

46, ХY (4р-) синдром Вольфа-Хіршхорна.

ІІ. Моногенні  хвороби – це хвороби, коли зміна коду на рівні порушення послідовності нуклеотидів – точкова мутація, зумовлює цілий комплекс відхилень в організмі. Ланки патогенезу генних захворювань: мутантний алель – патологічний продукт (якісно або кількісно), ланцюг наступних біохімічних процесів – клітини – органи – організм. Особливості клініки генних захворювань: клінічний поліморфізм, вікова варіабельність маніфестації, прогредієнтність клінічної картини та хронічний перебіг, явища антиципації (наростання важкості перебігу у наступних поколіннях).