Герминогенные опухоли

Присутствие и тип негерминогенной малигнизации любого типа должно отмечаться поскольку их наличие связано с неблагоприятным прогнозом. Вторичные негерминогенные малигнизации не чувствительны к химиотерапии с использованием цисплатина. Часто вторичные негермигенные малигнизации первыми появляются в остаточных массах после химиотерапии. Ретроспективный анализ может показывать, что они были уже представлены в первичных опухолях.

Так как предшественником несеминомы является CIS, эти опухоли они очевидно возникают в результате перепрограммирования неопластических клеток CIS в плюрипотентные ES клетки. Это очень похоже на то как примордиальные половые клетки мыши и человека перепрограмируются в плюрипотентные ES клетки. Это перепрограммирование запускает процесс неопластического эбрионального развития и увеличивает радиорезистентность опухоли. Имеются доказательства того, что не только клетки CIS, но и клетки семиномы могут быть перепрограмированы по несеминомному фенотипу. Подобный процесс описан для культур примордиальных половых клеток мыши и человека.

Тератома против кисты  эпидермоида. Кисты эпидермоида яичка могут ошибочно приниматься за зрелую тератому, которая является несеминомой. Диагностической чертой является отсутствие CIS в окружающей паренхиме в случае кисты эпидермоида. Если гистология паренхимы сомнительна, или опухоли иссечены со слишком небольшой паренхимой, для того чтобы там можно было отыскать CIS, можно применять метод ДНК-цитометрии. Диплоидность указывает на кисту эпидермоида, анеуплоидность означает, что это несеминома. Хромосомные аберрации в коротком плече хромосомы 12 присутствующие в герминогенных опухолях яичка могут быть выявлены с помощью FISH или CGH методики.

Морфология метастазов герминогенных опухолей яичка

Семиномы и несеминомы преимущественно  метастазируют через лимфатический пути. Только хориокарцинома прежде всего метастазирует в кровь. Без химиотерапии гистология первичной опухоли и метастазов обычно сходна. В случае смешанных опухолей, однако, менее агрессивные компоненты меньше представлены в местах метастазирования. Например, семинома и тератомные компоненты смешанной первичной несеминомы не часто появляются в метастазах. Это явление больше выражено в отдаленных по сравнению с региональными метастазами.

Химиотерапия резко изменяет гистологию метастатической несеминомы. Остаточные метастатические массы после химиотерапии приблизительно на 45 %состоят из некроза, клетки зрелой тератома составляют 40 %, и раковые - 15 %. Рак может быть представлен или вторичной негерминогенной малигнизацией, или устойчивой злокачественной герминогенной опухолью. Как уже отмечалось, присутствие тератомы в первичной опухоли ассоциируется с тератомой в остаточной массе после химиотерапии. Тератома в первичной опухоли является дополнительной причиной в ряду других клинических параметров для проведения резекции остаточных масс.

При полной резекции остаточной тератомы прогноз благоприятный. При неполной резекции и присутствии элементов  малигнозации прогноз неблагоприятный. Однако, даже при кажущейся полной резекции остаточная тератома, может рецидивировать как тератома, как живая опухоль, или как вторичная негерминогенная малигнизация.

Метастаз из неизвестного первичного очага

Герминогенные опухоли могут быть представлены недифференцированными  карциномами, в частности, опухолями  средостенья Распознавание этих опухолей очень важно, поскольку  они могут быть чувствительны к химиотерапии с применением цисплатина. Морфологические и иммуногистохимические исследования часто не дают ответа. Однако, применение FISH и CGH методов позволяет выявить аномалии 12p, являющиеся диагностическим признаком герминогенных опухолей, как первичных, так и метастазов

Клиника

Опухоли яичка возникают незаметно  для больного. Какие-либо субъективные ощущения, как правило, отсутствуют. Ранние симптомы, характерные для  опухоли яичка, неспецифичны. Первые симптомы — безболезненное увеличение и уплотнение яичка — проявляются  у 70-80% больных. По мере роста опухоли  яичко увеличивается в размерах, становится плотным, бугристым. Нередко  в его оболочках определяется выпот. Боли возникают позднее и  вызываются большими размерами опухоли  или вовлечением в процесс  элементов семенного канатика. Боли обычно носят постоянный характер, иррадиируют в пах и бедро. В поясничной области, крестце, нижних конечностях боли чаще вызываются метастазами.

Опухоль яичка при его эктопии, паховом и брюшном крипторхизме протекает атипично, симулируя картину острой непроходимости кишечника, острого аппендицита или новообразования брюшной полости. При локализации опухоли в яичке, расположенном в паховом канале, отмечают припухлость в паховой области, боль, опускание яичка в мошонку (у 17% больных).

Помимо местных симптомов (боли, увеличение органа, гидроцеле и т. д.) могут иметь место общие проявления болезни в виде слабости, похудания, повышения температуры тела, отеков, изменений со стороны кроветворной системы, признаков раннего полового созревания.

У 15% больных опухоль яичка протекает  бессимптомно, что служит причиной запоздалой диагностики. Иногда первым проявлением заболевания служат метастазы.

Для некоторых опухолей яичка характерны определенные клинические признаки. Так, при опухоли, развивающейся из гландулоцитов яичка (клеток Лейдига), — лейдигоме — у детей отмечается преждевременное половое созревание, а у взрослых — гинекомастия со снижением либидо и потенции. Удельный вес этой опухоли среди всех опухолей яичка составляет 1-2%.

Опухоль, развивающаяся из сустентоцитов (клеток Сертоли), — сертолиома, андробластома, — клинически проявляется феминизацией и гинекомастией.

Одно- или двусторонняя гинекомастия может развиваться при гормонопродуцирующих опухолях.

Наконец, одним из общих проявлений новообразования яичка может  быть раннее половое созревание, которое  объясняется воздействием повышенного  количества андрогенов, продуцируемых  опухолью, на организм больного. С другой стороны, различные гормональные нарушения  могут быть следствием какого-либо другого заболевания и являться фоном или предрасполагающим  фактором для возникновения опухоли  яичка.

Особую клиническую группу составляют больные с экстрагонадными опухолями из тестикулярной ткани. Чаще всего экстрагонадные опухоли располагаются забрюшинно и в средостении. В яичках, даже при тщательном исследовании ткани удаленного яичка, опухоль не находят. Гистологически она соответствует герминогенным опухолям.

Забрюшинно расположенный опухолевый узел вызывает боль в животе и поясничной области. По мере роста опухоли боль приобретает постоянный характер, и симптоматика зависит от того, какие органы и ткани сдавливает опухолевый узел. Нарушение оттока по нижней полой вене приводит к отеку нижних конечностей, сдавление мочеточников вызывает олигурию, а затем анурию. Подобная же клиническая картина бывает при забрюшинных метастазах опухолей яичка. Опухолевый узел в средостении может проявляться тяжестью и болью за грудиной, одышкой, кашлем, слабостью, высокой температурой тела. Клиническая картина определяется величиной опухолевого узла.

Диагностика.

Данные о постепенном увеличении яичка и наличие пальпируемой опухоли заставляют подумать прежде всего о новообразовании органа. У каждого больного с водянкой яичка мошонка должна быть осмотрена в проходящем свете (диафаноскопия). Четко дифференцировать кистозные и плотные образования и получить послойное изображение макроструктуры яичка и его придатка позволяет эхография. Для установления стадии и распространенности процесса до начала лечения необходимо провести комплексное обследование, включающее рентгенографию грудной клетки, ультразвуковую и компьютерную томографию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, определение уровня альфа-фетопротеина и β -хорионического гонадотропина в крови, активности лактатдегидрогеназы.

Опухолевые маркеры при раке яичка. Хорионический гонадотропин. В сыворотке крови здорового  мужчины концентрация β -хорионического гонадотропина не превышает 15 нг/мл. При раке яичка его концентрация возрастает у 40-60% больных (у 80% больных эмбриональным раком, практически у всех больных с хориокарциномой и у 2-10% больных семиномой яичка).

Уровень β -хорионического гонадотропина может повышаться также у пациентов с множественной миеломой, раком печени, поджелудочной железы, желудка, молочной железы, легкого и мочевого пузыря, однако концентрация маркера при этих заболеваниях не превышает 20 нг/мл.

Альфа-фетопротеин. Концентрация альфа-фетопротеина в сыворотке крови здоровых мужчин не превышает 10 нг/мл. Уровень этого маркера возрастает у 50-70% больных раком яичка, оставаясь нормальным при чистой семиноме и хориокарциноме. Поэтому повышение уровня альфа-фетопротеина у больных с семиномой и хориокарциномой указывает на наличие в опухоли эмбриональных клеток или элементов желточного мешка. Этот факт имеет важное клиническое значение, поскольку семинома с повышенным уровнем а-фетопротеина должна лечиться как несеминомная опухоль.

Уровень альфа-фетопротеина может несколько возрастать при раке печени, поджелудочной железы, желудка и легкого, а также при гепатите и циррозе печени.

Лактатдегидрогеназа — клеточный фермент, который катализирует окисление молочной кислоты в муравьиную. Повышение уровня этого белка в сыворотке крови наблюдается у 80% больных распространенным раком яичка, значительно меньший уровень отмечается при локализованной опухоли. Однако этот маркер не является специфичным для какого-либо одного гистологического типа опухоли, и его концентрация может возрастать как при чистой семиноме, так и при опухолях из элементов желточного мешка. Поэтому определение активности лактатдегидрогеназы используется при чистой семиноме для определения распространенности болезни и массивности поражения.

Лечение

Лечение всех опухолей яичка  начинается с операции удаления первичной  опухоли. Производится орхифуникулэктомия, или высокая орхиэктомия — удаление яичка с придатком, оболочками и семенным канатиком до уровня глубокого пахового кольца.

Больным, у которых ранее  низводилось яичко или были выполнены  другие операции в паховой области  и на мошонке, удаляют паховые  лимфатические узлы при наличии  изменений в них. Если перед операцией  опухолевые маркеры были повышены (при  диагнозе смешанной опухоли), одномоментно выполняется и забрюшинная лимфаденэктомия.

Дальнейший план лечения  больных определяется гистологическим  строением опухоли. При этом существуют тактические особенности при  лечении семиномы и несеминомных опухолей, но нет явных различий в тактике лечения морфологических вариантов несемином.

Лечение семиномы яичка. При  семиноме яичка I-II стадии после орхифуникулэктомии в целях профилактики проводится облучение зон регионарного метастазирования либо курсы химиотерапии.

Лучевая терапия. При облучении  больных семиномой I стадии в зону лучевого воздействия включают парааортальные лимфатические узлы и подвздошные лимфатические узлы на стороне расположения опухоли. Основанием для облучения паховой зоны являются следующие клинические ситуации:

1. наличие опухолевых клеток в зоне операции по ходу семенного канатика;
2. опухолевая инфильтрация общей влагалищной оболочки яичка и тканей мошонки.

При проведении профилактической лучевой терапии прогрессирование заболевания наблюдается у 5% больных, которым необходимо проведение комбинированной  химиотерапии.

При семиноме II стадии курс лучевой терапии начинают с облучения парааортальных и подвздошных лимфатических узлов на стороне поражения. В этом случае тактика лечения зависит от размеров метастазов. При наличии метастазов менее 5 см в наибольшем измерении предпочтительнее провести лучевую терапию на пахово-подвздошные лимфатические узлы со стороны опухоли яичка и забрюшйнное пространство. После такого лечения частота рецидивов составляет около 8%, а пятилетняя выживаемость — 90-97%. При метастазах более 5 см эффективность лучевой терапии значительно снижается и частота рецидивов составляет 15-25%. Таким больным предпочтительнее назначение химиотерапии. Адъювантное облучение средостения и левой надключичной области при I-II стадии семиномы нецелесообразно, так как это дополнительное лучевое воздействие не улучшает результаты лечения.

При множественных метастазах в регионарных лимфатических  узлах, а также при метастазах более 5 см в диаметре (N3) допускается  проведение дополнительного облучения  средостения и левой надключичной области.

При III стадии заболевания  с наличием отдаленных метастазов лучевая  терапия может быть применена  как паллиативное средство.

Величина дозы, подводимой к лимфатическим узлам, зависит  от целей проводимого лучевого лечения. При адъювантном облучении она обычно колеблется от 25 до 36 Гр (по 1,8-2 Гр 5 раз в неделю). При наличии метастазов семиномы в лимфатических узлах суммарной очаговой дозы 40 Гр достаточно при размерах опухолевых узлов до 3 см, у остальных больных доза может быть повышена до 50 Гр расщепленным курсом (во всех случаях используется классическое фракционирование).

Лучевая терапия позволяет  добиться 96-100% пятилетней выживаемости при метастазах в забрюшинных лимфатических узлах до 2 см, при размере регионарных метастазов более 5 см этот показатель снижается до 60-70%.

При несеминомных герминогенных опухолях яичка лучевая терапия практически не применяется.

Химиотерапия. Наиболее эффективным  режимом для лечения семиномы является комбинация ВЕР (описание дано ниже). При I-II стадии семиномы проводится 1-2 курса химиотерапии. При III стадии заболевания количество курсов увеличивается. Частота полной регрессии при  этом составляет 70-85%. У некоторых  больных, особенно с наличием крупных  метастазов размерами более 10 см, наблюдаются  остаточные опухолевые массы. Хирургическое  удаление их показало, что только у 10-15% пациентов остаточная опухоль  содержит жизнеспособные клетки семиномы, в остальных случаях выявляются лишь фиброзно-некротические ткани  как следствие проведенной химиотерапии, которые в дальнейшем рассасываются. В связи с этим в настоящее  время при достижении частичной  регрессии после проведения индукционной химиотерапии считается целесообразным наблюдение больного.