Иммунологические отношения в системе мать-плацента-плод

• Ассоциированный возбудитель запускает аутоиммунный процесс, направленный против клеток органа-мишени. Наиболее подробно описаны аутоиммунные события при инсулинзависимом диабете, ассоциированным с вирусами [5]. Практически во всех случаях у пациентов с такой патологией выявляют аутоантитела и аутореактивные Т-лимфоциты, направленные против b-клеток поджелудочной железы. При наличии симптомов диабета у пациентов с синдромом врожденной краснухи аутоантитела обнаруживают у 50-80% обследованных при 20% в контроле.

Очевидно, что при развитии соматического или злокачественного процесса, ассоциированного с микроорганизмом, действует несколько повреждающих механизмов, которые обусловлены этим патогеном. При этом большую роль играет генетическая предрасположенность организма, что хорошо продемонстрировано на примере диабета I типа и папилломатоза наружных половых органов [9]. Имеют значение и свойства микрорганизма. Изучение роли вируса Коксаки В показало, что лишь немногие штаммы этого возбудителя обладают диабетогенной активностью [5,6].

В настоящее время гипотеза об ассоциации соматических и злокачественных микроорганизмов является общепризнанной. Следует ожидать, что список таких ассоциаций будет увеличиваться.

Главным следствием рассмотренной гипотезы является предложение использовать существующие вакцины не только для профилактики конкретных заболеваний, но и для предупреждения ассоциируемой с этой инфекцией соматической или злокачественной патологии.

4) Лабораторная диагностика  аутоиммунных заболеваний 

Витебский государственный медицинский университет

Аутоиммунные заболевания (АЗ) поражают 5-7% населения земного шара, чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, и, как правило, в молодом возрасте. АЗ развиваются, когда антитела взаимодействуют с собственными антигенами, тем самым разрушаются клетки и ткани, несущие данные антигены. Возникает порочный круг: больше аутоантител – большее повреждение нормальных тканей – большее выделение внутренних антигенов – больше аутоантител. В качестве аутоантигенов могут выступать белки, нуклеиновые кислоты, фосфолипиды, сахара, стероиды и т.д. Механизм аутоиммунного разрушения клеток и тканей такой же, как в норме при адаптивном иммунитете. Возникший аутоиммунный процесс, как правило, носит хронический характер и приводит к долговременному повреждению тканей, поскольку аутоиммунная реакция постоянно поддерживается тканевыми антигенами.

Различают аутоиммунные реакции и аутоиммунные заболевания. Некоторые ученые выделяют и болезни иммунных комплексов.

Аутоиммунные реакции происходят как у здоровых лиц, так и при ряде заболеваний. У здоровых людей такие реакции протекают непрерывно, их действие сводится к устранению отмирающих, стареющих, больных клеток, они являются первым компонентом иммунного ответа на различные антигены. Аутоиммунные реакции полезны и не перерастают в болезнь.

В патогенезе болезней иммунных комплексов главным звеном является образование комплекса антигена с антителом. Этот обычный (нормальный) механизм выведения из организма антигена в некоторых случаях может стать причиной заболевания. Различают несколько видов иммунных комплексов:

– с малой молекулярной массой: выводятся из организма с мочой;

– со средней молекулярной массой: могут связываться с комплементом, обусловливая этим повреждение органа;

–высокомолекулярные: захватываются фагоцитами и разрушаются, иногда этот процесс приводит к выбросу из фагоцитов протеолитических ферментов, которые повреждают ткани.

Для ряда заболеваний патогенетическая роль иммунных комплексов абсолютно доказана. Так, при гломерулонефрите иммунные комплексы откладываются в почках вдоль базальных мембран клубочков, при ревматизме – в ткани сердца, при атеросклерозе – на внутренней стенке сосудов и т.д. Однако обнаружение иммунных комплексов не всегда значит, что заболевание имеет в своем патогенезе элементы аутоиммунных реакций.

Аутоиммунные заболевания. В настоящее время существует несколько гипотез о механизмах индукции аутоиммунных заболеваний.

Гипотеза забарьерных антигенов. В организме имеются так называемые забарьерные антигены, естественная (врожденная) толерантность к которым отсутствует. Такие антигены содержатся в хрусталике, других элементах глаза, половых железах, головном мозге, черепно-мозговых нервах. После травм, при тяжелых воспалительных процессах они поступают в кровь, и против них образуются аутоантитела.

Гипотеза перекрестно-реагирующих антигенов. У некоторых микроорганизмов имеются антигены, перекрестно реагирующие с антигенами нормальных тканей организма хозяина. При длительном нахождении таких антигенов в организме происходит активация В-лимфоцитов. Это нарушает естественную толерантность и обусловливает появление аутоантител с аутоагрессивными свойствами. Например, наличие таких антигенов у β-гемолитического стрептококка группы А приводит к ревматическому поражению клапанного аппарата сердца и суставов.

Гипотеза запрещенных клонов. В организме возможно возникновение аутоагрессивных клонов лимфоцитов, которые взаимодействуют с антигенами нормальных тканей и разрушают их. При этом освобождаются ранее скрытые аутоантигены, эндогенные стимуляторы и митогены, усиливающие эти реакции.

Гипотеза Фюдентерга. Предполагается, что имеется генетически запрограммированная слабость иммунного ответа на конкретный антиген. Такой избирательный иммунитет обусловливает высвобождение различных аутоантигенов, против которых нарабатываются аутоантитела, сенсибилизированные лимфоциты.

Гипотеза дефицита Т-супрессоров. Слабость Т-супрессоров (уменьшение содержания или угнетение функции) приводит к тому, что В-клетки выходят из-под контроля обратной связи и начинают реагировать на нормальные тканевые антигены образованием аутоантител.

Гипотеза «ослепления» лимфоцитов. Аутоантитела при определенных условиях блокируют воспринимающие рецепторы лимфоцитов, которые распознают «свое» и «чужое». Это приводит к срыву естественной толерантности.

В ряде случаев аутоиммунные расстройства развиваются при применении различных медикаментов: вакцин, сывороток, γ-глобулинов.

По классификации Е. Л. Насонова и В. В. Суры (1988) аутоиммунные заболевания делят на пять классов.

Класс А – первичные АЗ с генетической предрасположенностью и без нее. Эти заболевания делятся на органоспецифические, промежуточные, органонеспецифические и АЗ крови. При органоспецифических болезнях аутоантитела индуцируются против одного или группы компонентов одного органа. Чаще это забарьерные антигены, к которым естественная (врожденная) толерантность отсутствует. К классу А относят тиреоидит Хасимото, инсулинзависимый диабет Iа типа, аутоиммунный атрофический гастрит, раннюю менопаузу, мужское бесплодие и др. При органоспецифических болезнях аутоантитела реагируют с разными тканями, например антинуклеарные антитела (при системной красной волчанке (СКВ), дерматомиозите, ревматоидном артрите (РА)). Аутоантигены в данном случае не изолированы (не забарьерные) от контакта с лимфоидными клетками. В группу промежуточных АЗ включены первичный билиарный цирроз, синдром Шегрена, синдром Гудпасчера и т.д. К АЗ крови относятся аутоиммунные гемолитические анемии, гранулематоз Вегенера, тромбоцито- и нейтропении.

Класс В – вторичные АЗ с генетической предрасположенностью и без нее, например ревматизм, инсулинзависимый диабет Iб типа, лекарственные аутоиммунные заболевания и т.д.

Класс С – генетические дефекты комплемента (ангионевротический отек, волчаночноподобные синдромы).

Класс D – медленная вирусная инфекция (рассеянный склероз, поствакцинальные аутоиммунные реакции).

Класс Е – сочетание болезней классов А — D.

Диагностика аутоиммунных заболеваний основывается на клинических и лабораторных признаках. Решающее значение для подтверждения того или иного заболевания имеет обнаружение в сыворотке крови различных антител. Появление антител тесно связано с активностью болезни, оно может предшествовать клиническим проявлениям, а также определять прогноз течения заболевания.

Для аутоиммунных заболеваний характерны следующие критерии:

1. Обнаружение антител  разной специфичности: к ДНК при  СКВ, к фосфолипидам клеточных  мембран при СКВ, аутоантител  против тромбоцитов при аутоиммунных  тромбоцитопениях, к эритроцитам  при анемиях, к нейтрофилам при  нейтропениях и т.д.

2. Наличие лимфоцитов, сенсибилизированных против антигенов  ткани, в которых локализован  аутоиммунный процесс, а также  их способность in vitro выделять медиаторы, оказывать цитотоксическое действие  на клетки-мишени, пролиферировать  под влиянием соответствующих  антигенов.

3. Выявление в  сыворотке крови или очаге  поражения иммунных комплексов, связь их концентрации с динамикой  клинической картины. Циркуляция  в крови антигенов пораженной  ткани, их присутствие в иммунных  комплексах.

4. Иммуноморфологические  проявления реакций повышенной  чувствительности немедленного  и замедленного типа в пораженных  органах (инфильтрация ткани мононуклеарами, иммунные комплексы, антитела, сенсибилизированные  лимфоциты, моноциты и др.), наличие  свободных медиаторов повышенной  чувствительности замедленного  и немедленного типов в крови  или очагах поражения, появление  их в крови при внутрикожном  введении соответствующего антигена.

5. Положительный  клинический эффект от специфического  лечения.

Диагностика аутоиммунных заболеваний сводится к качественному выявлению и нарастанию титра определенных аутоантител.

Диагностика аутоиммунных заболеваний соединительной ткани

Для диагностики аутоиммунных заболеваний соединительной ткани используют определение антител к гистонам, нуклеосомам, ядрам и различным цитоплазматическим компонентам клеток.

Антиядерные антитела (АЯА) являются диагностическими иммунологическими маркерами болезней соединительной ткани. В нормальной популяции частота положительной реакции на АЯА составляет примерно 2—4%. АЯА обнаруживаются при ряде заболеваний, наиболее часто — при смешанных заболеваниях соединительной ткани (в 99% случаев), СКВ (93%), синдроме Шегрена (60%), РА (40%). Одновременная идентификация аутоантител к ядерным и цитоплазматическим антигенам позволяет проводить дифференциальную диагностику указанных заболеваний.

Аутоантитела к ДНК и гистонам. Аутоантитела могут вырабатываться как к двухцепочной ДНК (dsDNA), так и к одноцепочной ДНК (ssDNA). Большинство антиядерных антител — анти-ssDNA, они неспецифичны по отношению к определенным заболеваниям. Антитела к dsDNA появляются в основном при СКВ, их титр связан с прогрессированием этого заболевания. При эффективном лечении концентрация антител к dsDNA и к ssDNA значительно снижается, ежемесячный контроль их концентрации в крови позволяет предсказать рецидив заболевания. У 80% больных СКВ обнаруживаются антитела к гистонам. Очень часто эти антитела выявляются у пациентов с лекарственной красной волчанкой при отсутствии анти-dsDNA. Поэтому одновременное определение анти-dsDNA и антител к гистонам позволяет проводить дифференциальную диагностику СКВ и лекарственной красной волчанки. Кроме того, антитела к гистонам можно обнаружить у пациентов с РА и склеродермией.

Антитела к нуклеосомам. Антитела к нуклеосомам – более чувствительный маркер СКВ, чем антитела к двуспиральной ДНК, их находят почти исключительно при СКВ, склеродермии и смешанном заболевании соединительной ткани. Антитела к нуклеосомам обнаруживаются у 84—88% пациентов с СКВ, они появляются значительно раньше, чем антитела к dsDNA, но у 16%—30% больных СКВ, имеющих антитела к нуклеосоме, анти-dsDNA и антитела к гистонам отсутствуют.

Аутоантитела к цитоплазматическим компонентам. Выделение в самостоятельную нозологическую группу смешанного заболевания соединительной ткани (СЗСТ) основано на выявлении циркулирующих антител к цитоплазматическим компонентам. По всей видимости, смешанное заболевание соединительной ткани представляет собой определенный этап, после чего заболевание трансформируется в конкретную клиническую форму – СКВ, системный склероз, ревматоидный артрит, полимиозит.

Аутоантитела к цитоплазматическим компонентам SS-A и SS-B присутствуют у пациентов с первичным синдромом Шегрена. Обнаружение у больного синдромом Шегрена антител к SS-A и SS-B может прогнозировать развитие таких экстрагландулярных проявлений заболевания, как васкулит, лимфоаденопатия, спленомегалия, анемия и лейкопения. Антитела к SS-A обычно встречаются в популяции больных СКВ с выраженной симптоматикой фотосенситивных кожных проявлений.

Большое значение имеет определение антител к компоненту SS-A у женщин во время беременности как фактора риска развития тяжелой кардиальной патологии у плода. Неонатальный волчаночный синдром развивается у новорожденных от 5—10% беременных женщин, имеющих высокий титр анти-SS-A. Антитела к компоненту SS-B появляются редко и только вместе с антителами к SS-A. Основные проявления врожденной волчанки — дерматоз и ряд системных и гематологических синдромов, гепатит, гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Все беременные с подозрением на СЗСТ должны быть иммунологически обследованы для выявления группы риска врожденной волчанки.

При системной склеродермии имеют значение антитела к центромеру В и топоизомеразе III как диагностические показатели лимитированной и диффузной системной склеродермии соответственно.

У больных СКВ обнаруживаются антитела против ядер лейкоцитов, ДНК, Fс-фрагментов IgG (ревматоидный фактор – РФ). РФ выявляется у 75—80% больных ревматоидным артритом. Однако РФ также обнаруживают при синдроме Шегрена, склеродермии, дерматомиозите, гиперглобулинемиях, В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях. Аутоантитела не только являются диагностическими маркерами, но и помогают определить степень активности болезни и ее прогноз. Прогностическое значение имеет изменение уровня аутоантител в сторону как повышения титров, так и их снижения. Случаи СКВ, при которых определяются антитела к dsDNA, имеют лучший прогноз, чем в их отсутствие. Последнее может объясняться тем, что антитела откладываются в почках, приводя к развитию люпус-нефрита.