Иммуностимуляторы

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ  АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«БЕЛГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ  УНИВЕРСИТЕТ»

 

ИНСТИТУТ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО  МЕДИЦИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ

 

Кафедра фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО

 

 УМКД по  специальностям:

«Управление и  экономика фармации», «Фармацевтическая  технология», «Фармацевтическая химия  и фармакогнозия»

 

“Утверждаю”

Зав. каф., д.м.н., профессор

_______________М.В. Покровский

“01” сентября 2012 г.

 

 

                                                                       Обсуждено на заседании кафедры

                                                                            “01” сентября 2012 г.

 

 

 

Дидактические материалы и задания для самоконтроля

дисциплины  Фармакология по теме:

 

«ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ»

 

 

 

 

 

Исполнитель: профессор кафедры, д.м.н. Покровская Т.Г.

 

 

 

Белгород 2012 г.

 

 

4. МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

к изучению темы:

«ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ»

 

ГЛАВА 1

 

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ИММУНОСТИМУЛЯТОРАМИ

 

1.1. Мишени иммуностимулирующих  препаратов

 

Наиболее обоснованным применение иммуностимуляторов представляется при иммунодефицитах, проявляющихся повышенной инфекционной заболеваемостью. Возникает вопрос о целесообразности использования иммуностимулирующих препаратов при первичных иммунодефицитах, в основе которых лежит генетический дефект. Естественно, что с помощью этих лекарств исправить генетический дефект невозможно. Однако антиинфекционная защита многокомпонентна и можно ожидать, что при некотором повышении с помощью иммуностимуляторов функциональной активности нормально работающего фрагмента иммунной системы будет скомпенсирована.

Для того, чтобы разобрать, какие иммуностимулирующие препараты целесообразно использовать у больных, следует напомнить основные принципы антиинфекционной защиты. ( Схема 1)

Главной мишенью иммуномодулирующих препаратов остаются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе каждого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса.

Исследование параметров иммунной системы не всегда может  выявить эти изменения. Поэтому при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса иммуностимулирующие препараты можно назначать даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.

 

 

 

Cхема 1. Основные принципы антиинфекционный защиты организма

 

 

Как правило, при таких  процессах, в зависимости от вида возбудителя, врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные  или другие химиотерапевтические препараты. Во всех случаях, когда противомикробные средства используются при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, целесообразно назначать и иммуностимулирующие препараты.

Вторичные иммунодефициты встречаются достаточно часто в  клинической практике. Они развиваются при старении, после воздействия ионизирующих излучений, являются результатом химиотерапии, сопровождают хронические вирусные и бактериальные инфекции, возникают при различных злокачественных новообразованиях, вызываются длительной глюкокортикоидной терапией, обширными хирургическими операциями и чрезмерными физическими нагрузками, возникают в результате множественных травм, воздействия ядохимикатов и других факторов внешней среды.

Вторичные иммунодефициты характеризуются нарушением гуморального и клеточного иммунитета, синтеза компонентов комплимента, отсутствием или снижением активности цитотоксических лимфоцитов и макрофагов.

Механизмы нарушения  клеточного и гуморального иммунитета многочисленны.

Во-первых, это относится  к снижению числа Т-хелперов/индукторов и В-лимфоцитов. Падение числа Т-хелперов/индукторов может быть вызвано действием Т-лимфотропных вирусов, нарушением их дифференцировки и пролиферации в тимусе, сниженной продукцией предшественников лимфоцитов в костном мозге, появлением в крови ингибиторов пролиферации Т-лимфоцитов, анти-Т-лимфоцитарных антител, дефектами в продукции гормонов тимуса и Т-клеточного ростового фактора (ИЛ-2), нарушением функции акцессорных клеток, увеличением числа                            Т-супрессоров, а также медикаментозными средствами (циклоспорином А, кортикостероидами, андрогенами, антибиотиками, другими препаратами).

Уменьшение числа В-лимфоцитов может быть связано со снижением  продукции предшественников В-лимфоцитов в костном мозге, нарушением их дифференцировки и пролиферации в лимфоидных органах, увеличением числа или дефектами функции Т-супрессоров, нарушением функции                  Т-лимфоцитов, продуцирующих В-клеточный ростовой фактор (ИЛ-4) и факторы дифференцировки (ИЛ-5,6,7), повреждением микроокружения в костном мозге.

Кроме того, вторичные  иммунодефициты могут вызываться нарушением функциональной активности лимфоцитов и макрофагов, а также естественных киллеров, которые хотя и не относятся  к иммунокомпетентным клеткам, но играют важную роль в элиминации из организма многих патогенных агентов.

При ряде заболеваний (например, при вирусных заболеваниях у пациентов  с онкологичекой патологией и, возможно, при других заболеваниях) снижается  цитотоксическая активность Т-лимфоцитов и макрофагов. Наблюдаются дефекты в фагоцитарной, бактерицидной и акцессорной функции макрофагов. Причиной этих нарушений, как правило, являются незавершенность дифференцировки клеток и влияние на них различных ингибирубщих факторов.

1.2. Схемы терапии иммуностимуляторами

Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики  и фармакокинетики, практического  применения иммуностимуляторов не дают однозначных ответов на многие вопросы, касающиеся показаний к иммуностимуляци, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения. При этом врачу приходится учитывать множество факторов: силу и механизм действия, путь введения препарата, пол, возраст, индивидуальную иммунореактивность больного, клинический вариант течения болезни, свойства возбудителя, наличие сопутствующих заболеваний и т.д. Но в любом случае, до выбора лечебных средств, крайне важно убедиться в том, какие именно нарушения в иммунной системе превалируют и степень их выраженности, для чего необходимо провести исследование иммунного статуса организма. На основании такого исследования можно определить выраженность обнаруженных нарушений, условно выделяя 3 степени иммунной недостаточности (по иммунологическим параметрам) (А.М.Земсков, 1996):

- под 1-й степенью  понимают их снижение на 1-33% от  нормы,

- под 2-й - на 34-66%,

- под 3-й - на 67-100 %.

В зависимости от выраженности и специфичности обнаруженной патологии  применяют тот или иной иммуностимулятор, опираясь на особенности его воздействия  на иммунную систему. (Схема 2 и табл.1)

 

Схема 2. Принципы воздействия иммуномостимуляторов на иммунную систему

 
Таблица 1

Влияние иммуностимуляторов на отдельные компоненты иммунной системы организма (В.Е.Ширинский и др., 1991)

Препарат	Т- хелп/  индукт	Т- супр/ цито токс	В-лимф	Моноциты/ макрофаги	Неспец.  ф-ры  защиты	ЕК- клетки	Синтез  ИФН
Проди гиозан	±	0	+	++	+	0	+
Пирогенал	±	0	+	++	+	0	-
П-ты тимуса	++	0	+	+	0	+	±
Вилозен	0	++	0	+	0	0	0
Миелопид	+	0	++	0	0	±	0
Спленин	0	+	++	0	0	0	0
g-ИФН	++	±	-	+	0	++	0
ИЛ- 1b	+	0	+	0	+	0	0
ИЛ-2	++	0	±	0	+	±	+
Левамизол	0	++	0	+	0	+	0
Леакадин	+	0	0	+	0	+	0
Диуцифон	+	0	0	0	0	+	0
Адап тогены	±	+	+	+	++	0	+
Бемитил	+	0	±	±	+	±	+

 
Примечание: ++ значительная стимуляция; + стимуляция; ± слабая или опосредованная стимуляция; - угнетение.

В зависимости от выраженности обнаруженной патологии могут применяться различные схемы терапии. Показанием к монокомпонентной иммунотерапии является:

1. иммунодефицит 2-3-й степени по 1-2 показателям или 1-й степени по 3-5 параметрам одновременно;

2. отягощенное затяжное клиническое течение заболевания;

3. тяжелая сопутствующая патология, включая аллергические, аутоиммунные заболевания, истощение, ожирение, пожилой возраст, злокачественные новообразования;

4. атипичные температурные реакции (склонность к продолжительному субфебрилитету, чрезмерно сильная или слабая температурная реакция или ее отсутствие при острых инфекционных заболеваниях).

Показаниями к комбинированной иммунокорригирующей терапии, под которой подразумевается последовательное или одномоментное применение нескольких иммуностимуляторов, обладающих различным механизмом действия, а нередко и точками приложения, с целью устранения иммунологических расстройств, являются:

1. хроническое течение (более 3 мес.) основного патологического процесса, частые рецидивы, сопутствующие осложнения, вторичные заболевания;

2. выраженный синдром интоксикации, нарушения обмена веществ, потеря белка через почки или другими путями, глистная инвазия;

3. безуспешная иммунокорригирующая монотерапия в течение 1 мес.;

4. 3-я степень иммунодепрессивного синдрома или комбинированное поражение Т- и В-звеньев иммунитета, Т- и В-лимфоцитов и макрофагов, разнонаправленные расстройства иммунной системы - повышение одних и снижение других показателей от уровня нормы;

5. недостаточность стимулирующего эффекта препаратов или необходимость снижения дозировки для уменьшения риска развития побочных эффектов.

Однако полноценному использованию комбинированной иммуностимулирующей терапии препятствует отсутствие данных о сравнительной эффективности монотерапии иммуностимуляторами и недостаточное знание их фармакокинетики.

Иногда выделяют в качестве самостоятельных так называемые альтернативную и предварительную иммунотерапию. Альтернативная иммунотерапия может применяться в том случае, когда имеется опасность избыточной стимуляции отдельных иммунологических звеньев с угрозой развития аутоиммунного процесса (хронический тонзиллит, ревматизм, заболевания почек, печени). В таких случаях следует осторожно применять иммуностимуляторы, чтобы не спровоцировать аутоагрессию, и подумать о возможном одновременном назначении иммунодепрессантов. Альтернативная иммунотерапия, сочетающая одновременно и иммунодепрессанты и иммуностимуляторы, также применима в случае длительного использования иммунодепрессантов (например, при тяжелых формах инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, рассеянном склерозе, некоторых болезнях крови), когда имеется опасность вызывать выраженные побочные эффекты (лейко- и лимфопения, развитие злокачественных новообразований, нарушение процессов адаптации). Показаниями к проведению альтернативной терапии являются наличие стимуляции 2-3-й степени одновременно 3-4 показателей иммунологического статуса, высокие титры аутоантител к антигенам внутренних органов и наличие аутоиммунных заболеваний.

Принцип предварительной иммунокоррекции состоит в предварительном устранении иммунопатологии с отсроченным использованием базовой терапии. Она применима, например, у больных с пиелонефритом, ревматизмом, холециститом, язвенной болезнью желудка, при подготовке больных к плановым хирургическим вмешательствам.

Успех иммуностимулирующей терапии связан не только с появлением новых препаратов, но и с рациональным использованием уже известных средств в сочетании с хорошо отработанными методами патогенетической и этиотропной терапии. Одним из интересных методов иммунофармакологии может стать метод так называемой экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ), основанной на способности выделенных из организма клеток-продуцентов цитокинов (в первую очередь ИЛ-2), активированных in vitro фармакологическими препаратами, продолжать синтез цитокина после их реинфузии в организм.

Данный метод имеет следующие преимущества перед традиционным использованием лекарственных препаратов:

1. в организм не вводятся фармакологические препараты, что имеет особое значение для больных с медикаментозной непереносимостью и с нарушением функции выделительных органов;

2. экстракорпоральное использование лекарств позволяет применять их в концентрациях, намного превышающих терапевтические;

3. клетки во время обработки лекарственным препаратом in vitro находятся вне контроля эндогенных факторов, препятствующих активации клеток in vivo;

4. реинфузия в организм индуцированных клеток-продуцентов цитокинов обеспечивает их доставку к физиологическим акцепторам медиатора.

При назначении иммуностимуляторов необходимо учитывать следующие правила:

1. препараты этого ряда не применяются самостоятельно, а дополняют традиционную этиотропную терапию;

2. профильность действия иммуностимулятора сохраняется при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунологических расстройств;

3. характер иммунологических нарушений у больного может изменить спектр действия имуностимулятора;

4. выраженность эффекта иммунокоррекции в остром периоде выше, чем в период ремиссии;

5. продолжительность устранения иммунологических нарушений достигает 1-9 месяцев и зависит от свойств препарата, маркерного показателя и характера заболевания;

6. препараты полностью реализуют свои эффекты только при использовании адекватных доз и схем лечения.

ГЛАВА 2

КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время  по происхождению выделяется 6 основных групп иммуностимуляторов: