Иммуностимуляторы

• микробные,

• тимические,

• костно-мозговые,

• цитокины,

• нуклеиновые кислоты,

• химически чистые.

А также дополнительные - препараты других фармакологических  классов с иммуностимулирующей  активностью:

- адаптогены и препараты  растительного происхождения: дибазол, препараты эхинацеи, элеутерооккка, женьшеня, родиолы розовой; тонзилгон Н;

- витамины: кислота аскорбиновая, токоферола ацетат, ретинола ацетат.

В данной классификации  не представлены иммуностимуляторы  с преимущественной противовирусной  активностью (некоторые синтетические средства, препараты интерферонов альфа и бета, индукторы интерферона).

Говоря о направленной иммунотерапии, следует отметить, что  препаратов с абсолютной специфичностью действия не существует. Но даже, если бы таковые и существовали, то в силу многокомпонентности и взаимосвязанности различных элементов иммунной системы, любой высокоспецифичный препарат неизбежно вызывал бы в этой системе комплекс сложных последовательных изменений. Ниже представлена лишь преимущественная избирательность действия отдельных групп иммуностимуляторов:

1. Препараты, преимущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты: (адаптогены и препараты растительного происхождения, витамины);

2. Препараты, преимущественно стимулирующие моноциты/макрофаги: (препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги);

3. Препараты, преимущественно стимулирующие                    Т-лимфоциты: (синтетические иммуностимуляторы, препараты тимуса и их синтетические аналоги, ИЛ-2, ИЛ-1b);

4. Препараты, преимущественно стимулирующие                        В-лимфоциты: (миелопид, спленин);

5. Препараты, преимущественно стимулирующие ЕК- и             К-клетки: (интерфероны).

 

2.1. Препараты  микробного происхождения

 

Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно поделить на три поколения.

Препараты первого поколения.

Первым препаратом, разрешенным  в начале 1950 гг. в США и странах  Европы к медицинскому применению в  качестве иммуностимулятора, была вакцина  БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. К микробным препаратам первого поколения можно отнести и такие лекарственные средства, как пирогенал и продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. В настоящее время из-за пирогенности и других побочных эффектов они применяются редко.

 

ПИРОГЕНАЛ.

Представляет собой  липополисахарид, образующийся в процессе жизнедеятельности Рseudomonas aeruginosa и  других микроорганизмов. Его активность определяют биологическим путем и выражают в МПД (минимальная пирогенная доза).

После введения пирогенал  вызывает кратковременную лейкопению, которая через несколько часов  сменя-ется лейкоцитозом (число лейкоцитов в периферической крови увеличивается  на 40-50%) в основном за счет палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. Этот эффект длится до суток. Активность нейтрофильных гранулоцитов под действием пирогенала возрастает уже через 12 часов после введения. В реакциях фагоцитоза существенно увеличиваются все показатели: фагоцитарное число, фагоцитарный индекс, степень завершенности фагоцитоза, активность лизосомальных ферментов). Эти характеристики остаются повышенными даже после нормализации количества лейкоцитов в периферической крови.

Наряду со стимуляцией  функций лейкоцитов, пирогенал стимулирует макрофаги, которые активно участвуют в фагоцитозе, а также процессинге и презентации антигена. Вторично может увеличиваться антителогенез. Такой эффект даже после однократного введения пирогенала продолжается в течение 7-10 дней даже на фоне глюкокортикоидной терапии.

Повышая температуру  тела посредством воздействия на центральные механизмы терморегуляции, пирогенал в организме имитирует  эффекты ИЛ-1 и создает температурный  оптимум для действия последнего. Подобно ИЛ-1 препарат является индуктором эндогенного интерферона.

При введении пирогенала, наряду с иммуностимулирующим эффектом наблюдается увеличение проницаемости  тканей, в том числе гематоэнцефалического  барьера, подавление развития рубцовой ткани, улучшение восстановительных процессов в нервной ткани.

Препарат способствует лучшему проникновению химиотерапевтических веществ в очаг поражения. Основные показания к применению препарата  представлены в таблице.

Побочные эффекты, возникающие  при применении препарата продолжаются обычно 6 - 8 ч, после чего исчезают. В этом случае рекомендуется уменьшить дозу.

 

ПРОДИГИОЗАН.

 Высокополимерный  липополисахаридный комплекс, выделенный  из Bac.prodigiosum. Наиболее отчетливый  эффект при введении препарата  отмечается в макрофагах и нейтрофильных гранулоцитах, количество которых заметно повышается, резко увеличивается их фагоцитарная функция, активность протеолитических ферментов, выраженность окислительно-восстановительных реакций. Количество лейкоцитов возвращается к первоначальному через 1-2 суток после однократного введения препарата, а фагоцитарная активность остается повышенной еще и не 3-и сутки. Активируя макрофаги, продигиозан способствует усилению антителообразования.

Под влиянием препарата  происходит стимуляция синтеза и  выделения ГК надпочечниками как следствие активации гипофизарно-адреналовой системы. Хотя этот эффект не всегда проявляется достаточно четко, препарат снижает степень выраженности аллергических реакций.

Дозу продигиозана устанавливают  индивидуально в зависимости от характера и тяжести заболевания, переносимости и эффективности лечения. Переносимость препарата определяют, вводя внутримышечно взрослым 15 мкг, а детям 10 мкг препарата. При хорошей переносимости, через 3 дня начинают курс лечения.

Лечение продигиозаном должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением. Через 2 - 3 ч после инъекции у некоторых больных появляются побочные эффекты, проходящие обычно через 2 - 4 ч.

 

Препараты второго поколения.

К микробным препаратам второго поколения относятся лизаты  (Бронхо-мунал, ИРС-19, Имудон, появившийся на российском фармацевтическом рынке новый препарат Бронхо-Ваксом) и рибосомы (Рибомунил) бактерий, относящихся в основном к числу возбудителей респираторных инфекций. Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое иммуностимулирующее).

 

Препараты третьего поколения.

При изучении клеточных  компонентов БЦЖ было установлено, что наибольшим иммуностимулирующим  эффектом обладал мурамил-дипептид (МДП) - минимальный компонент пептидогликана клеточной стенки бактерий. В силу высокой пирогенности МДП не нашел применения в клинике, однако в России и за рубежом были синтезированы его аналоги, сохраняющие иммуностимулирующие свойства, но не обладающие пирогенной активностью. Одним из них является Ликопид, который можно отнести к микробным препаратам третьего поколения. Он состоит из природного дисахарида - глюкозаминилмурамила и присоединенному к нему синтетического дипептида - L-аланил-D-изоглютамина.

 

2.2. Препараты  тимического происхождения

 

Главной мишенью для  иммуностимуляторов тимического происхождения  являются Т-лимфоциты. При исходно  пониженных показателях препараты  этого ряда повышают количество Т-клеток и их функциональную активность. Фармакологическое  действие синтетического тимусного дипептида Тимогена состоит в повышении уровня циклических нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормона тимопоэтина, что ведет к стимуляции дифференцировки и пролиферации предшественников Т-клеток в зрелые лимфоциты. При этом нормализуется иммунорегуляторный индекс (соотношение CD4/CD8), повышается способность Т-клеток давать пролиферативный ответ на Т-митогены и возрастает продукция соответствующих цитокинов. В результате усиливается функциональная активность факторов врожденного иммунитета - нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и NK-клеток. В частности, повышается способность моноцитов и нейтрофилов захватывать бактерии и образовывать активные формы кислорода.

Тимические препарты подразделяются на три поколения.

 

Препараты первого поколения.

Родоначальником тимических препаратов первого поколения в  России стал Тактивин, представляющий собой комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К  препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также Тималин, Тимоптин и др., а к содержащим экстракты тимуса - Тимостимулин и Вилозен.

Клиническая эффективность  тимических препаратов первого поколения  не вызывает сомнения, но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов, достаточно трудно поддающихся стандартизации.

 

 

 

Препараты второго и  третьего поколений.

Прогресс в области  лекарственных средств тимического  происхождения шел по линии создания препаратов II и III поколений - синтетических  аналогов природных гормонов тимуса (альфа1-тимозин и тимопоэтин) или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, были созданы Тимопентин, зарегистроированный на Западе, и синтетический гексапептид Имунофан - аналог участка 32-36 тимопоэтина, одобренный к медицинскому применению в России.

 

2.3. Препараты  костномозгового происхождения

 

МИЕЛОПИД

Иммуностимулирующий препарат пептидной природы, получаемый методом  твердофазной экстракции из культуры клеток костного мозга млекопитающих (свиней или телят). В настоящее  время выделены отдельные пептиды, у которых определены основные эффекты. Так, пептид МП1 обеспечивает иммунокоррегирующий эффект миелопида, восстанавливая и усиливая антителообразование при различных дефектах этого процесса. Мишенью являются Т-хелперы/индукторы, участвующие в антителообразовании. МП2 обладает противоопухолевой активностью: тормозит рост опухоли, снижает ее ингибирующее действие на                      Т-лимфоциты, восстанавливает их активность (в том числе пролиферативную). МП3 стимулирует фагоцитоз, МП4 усиливает дифференцировку клеток в костном мозге. При иммунодефицитных состояниях препарат восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, увеличивает абсолютное и относительное количество В-лимфоцитов в периферической крови, нормализует пролиферацию ЕК-клеток и соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов. Стимулирует продукцию антител на высоте иммунного ответа и функциональную активность иммунокомпетентных клеток. Преимущественное влияние оказывает на             В-систему иммунитета.

Миелопид, в состав которого входит комплекс биорегуляторных пептидных  медиаторов - миелопептидов (МП) с молекулярной массой 500-3000 D, продуцируемых клетками костного мозга свиньи.  Миелопид включает 6 МП, каждый из которых обладает определенным биологическим эффектом. Установлено, что различные МП влияют на разные звенья иммунной системы. Так, МП-1 повышает функциональную активность Т-хелперов;  МП-2 подавляет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции; МП-3 стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов. Аминокислотный состав МП полностью расшифрован.

На основе МП-3 был создан Серамил, обладающий антибактериальным  действием, а на основе МП-2 - Бивален  с противоопухолевым эффектом.

Таким образом миелопид, стимулирует функциональную активность различных иммунокомпетентных клеток, участвующих в гуморальном ответе, увеличивает количество антител, тем самым повышая способность организма противостоять различным инфекционным агентам, ускоряя их инактивацию, обладая противоопухолевым эффектом. Действие препарата проявляется через 2-3 суток после начала лечения.

 

СПЛЕНИН.

Иммуностимулирующий препарат пептидной природы, получаемый из селезенки  крупного рогатого скота. По своим иммуностимулирующим  свойствам близок к миелопиду. Также  преимущественное влияние оказывает на В-систему иммунитета. Увеличивает количество Т-супрессоров. Экспериментальные данные показывают, что препарат нормализует азотистый обмена и повышает дезинтоксикационную функцию печени.

 

2.4. Эндогенные  иммуностимуляторы

 

К эндогенным иммуностимуляторам относятся  цитокины и пептиды.

 

2.4.1. Цитокины

Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами - сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул, которые по-прежнему являются основой для создания большой  группы как естественных, так и рекомбинантных иммуностимулирующих препаратов.

К первой группе относятся  Лейкинферон и Суперлимф, ко второй -Беталейкин, Ронколейкин и Лейкомакс (молграмостим).

 

1. Естественные цитокины.

Для цитокиновых препаратов естественного происхождения - Лейкинферона и Суперлимфа - содержащих достаточно большой набор цитокинов воспаления и первой фазы иммунного ответа, характерно многогранное воздействие на организм человека. Эти препараты действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и иммунном ответе.

 

ЛЕЙКИНФЕРОН