Иммуностимуляторы

- это комплекс цитокинов  1 фазы иммунного ответа в их  естественном соотношении, который  получают in vitro при индукции лейкомассы  здоровых доноров вакцинным штаммом  вируса болезни Ньюкастла. Препарат  содержит интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, фактор ингибиции макрофагов (MIF), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО), комплекс интерферонов-альфа.

СУПЕРЛИМФ.

Фармакологический эффект Суперлимфа состоит в преимущественном воздействии на клетки-эффекторы  врожденного иммунитета - нейтрофилы, моноциты/макрофаги и NK-клетки, что, по всей видимости, обусловлено способностью препарата повышать уровень внутриклеточного кальция - одного из главных медиаторов активации клеток. Препарат регулирует миграцию фагоцитов в воспалительный очаг, усиливает поглощение лейкоцитами бактерий и их внутриклеточную гибель, повышает цитотоксические свойства макрофагов, оказывая тем самым противоопухолевый эффект, наблюдаемый в эксперименте. Усиливая продукцию моноцитами/макрофагами ИЛ-1 и ФНО, Суперлимф активирует механизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета.

Также является комплексом естественных цитокинов, продуцируемых in vitro при индукции мононуклеаров  периферической крови свиней Т-митогеном - фитогемагглютинином. Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, MIF, трансформирующий фактор роста-бета. Суперлимф предназначен прежде всего для местного применения и является практически первым цитокиновым препаратом, используемым для локальной иммунокоррекции.

2. Рекомбинантные цитокины.

Отечественные рекомбинантные цитокиновые препараты Беталейкин и Ронколейкин, которые содержат только один цитокин, так же как и  комплексные по цитокиновому составу  естественные препараты Лейкинферон  и Суперлимф, обладают плейотропным воздействием на организм человека.

БЕТАЛЕЙКИН (рекомбинантный ИЛ- 1-бета).

Рекомбинантный человеческий интерлейкин 1-бета (беталейкин) является аналогом естественного ИЛ-1, играющего  важную роль в активации факторов врожденного иммунитета, развитии воспаления и на первых этапах иммунного ответа.

Главным фармакологическим  свойством Беталейкина является усиление лейкопоэза и восстановление костно-мозгового кроветворения  после применения цитостатиков и  рентгеновского облучения. Этот эффект препарата обусловлен его способностью стимулировать синтез колониестимулирующих факторов - главных индукторов лейкопоэза и стимуляторов иммунитета. Беталейкин обладает выраженным иммуностимулирующим действием, так как ИЛ-1бета является активатором всех клеток врожденного иммунитета и одновременно инициатором развития первых фаз приобретенного иммунитета

Препарат получают с  помощью методов иммунной биотехнологии  из клеток-продуцентов - рекомбинантного  штамма кишечной палочки, в генетический аппарат которых встроен ген  человеческого              ИЛ-1бета. В организме ИЛ-1 является индуцибельным белком, продукция которого осуществляется главным образом моноцитами и макрофагами. Синтез ИЛ-1 начинается в ответ на внедрение микроорганизмов либо при повреждении тканей и необходимости осуществления всего комплекса защитных реакций, именуемых острофазовым ответом. Одно из главных свойств ИЛ-1, заключается в способности стимулировать функции многих типов лейкоцитов в ходе осуществления защитных реакций. Кроме иммуностимулируюшего действия ИЛ-1 вызывает подъем температуры тела, изменяет продукцию белков острой фазы воспаления и содержания ионов металлов в плазме крови, стимулирует костномозговое кроветворение, повышает иммунологическую реактивность, воздействует на функции фибробластов и эндотелиальных клеток.

Иммуностимулирующее действие ИЛ-1 является важнейшим свойством  данного цитокина и лежит в  основе всего комплекса вызываемых им биологических эффектов, направленных на формирование защитных реакций организма. ИЛ-1 стимулирует как неспецифические  механизмы резистентности, связанные главным образом с активацией функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов (возрастание миграции, бактерицидности и фагоцитоза), так и специфический иммунный ответ. Механизм иммуностимулирующего действия ИЛ-1 связан с воздействием на специфические рецепторы на клетках-мишенях, что сопровождается увеличением дифференцировки лимфоцитов и повышением их функциональной активности, а именно, усилением синтеза ИЛ-1, повышени-ем ИЛ-2-зависимой пролиферации и увеличением антителообразования. Препарат вызывает возрастание относительного содержания Т-лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих поверхностные маркеры CD3+, B-лимфоцитов (CD20+), а также увеличивает число клеток, несущих мембранные рецепторы к ИЛ-2 (CD25+). Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность применения препаратов ИЛ-1b в качестве иммуностимуляторов для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний у больных с гнойно-септическими процессами.

ИЛ-1способен стимулировать  пролиферацию стволовых клеток костномозговой ткани, а не только поздние предшественники кроветворения (как КСФ). Под влиянием препарата экспрессируется ген и возрастает продукция фактора роста стволовых клеток (ФРСК), а также экспрессия рецептора для ФРСК. Кроме того, он стимулирует продукцию всех типов колониестимулирующих факторов различными клетками тканей организма, и в частности, клетками микроокружения костного мозга, фибробластами и макрофагами. Данное свойство ИЛ-1 находит свое применение в восстановлении костномозгового кроветворения после воздействия токсических веществ, химиотерапевтических препаратов и облучения).

2.4.2. Пептиды

Иммуноглобулинами называются белки, которые синтезируются под влиянием антигена и специфически с ним  реагируют. При электрофорезе они локализуются в глобулиновых фракциях. Преобладающими иммуноглобулинами сыворотки, составляющими около 75 % общих иммуноглобулинов и 10-20 % общего белка сыворотки являются иммуноглобулины G (IgG). Иммуноглобулины G - это мономеры, включающие 4 субкласса (IgG1 - 77%; IgG2 - 11%; IgG3 - 9%; IgG4 - 3%), которые отличаются друг от друга по аминокислотному составу и антигенным свойствам. Их содержание в сыворотке крови колеблется от 8 до 16,8 мг/мл, период полураспада составляет 20-28 дней, а синтезируется в течение суток от 13 до 30 мг/кг. Антитела субклассов IgG1 и IgG4 специфически связыва-ются через Fc-фрагменты с возбудителем (иммунное опсонирование), взаимодействуют с Fc-рецепторами фагоцитов (макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов), способствуя тем самым фагоцитозу возбудителя. Антитела класса IgG играют основополагающую роль в гуморальном иммунитете при инфекционных заболеваниях, вызывая гибель возбудителя с участием комплемента и опсонизируя фагоцитарные клетки. Они способны нейтрализвать бактериальные экзотоксины, связывать комплемент, участвовать в реакции преципитации. IgG проходит через плаценту к плоду, и к моменту родов их концентрация достигает максимума, формируя антиинфекционный иммунитет у новорожденных, однако быстро снижается и в связи с чем ребенок в 3-4-месячном возрасте наименее устойчив к инфекционным заболеваниям.

Инфекции обычно вызывают повышение  в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов всех классов. Помимо инфекции повышение  уровня IgG наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, хроническом гепатите. Лимфопролиферативные заболевание иммуноглобулин - секретирующих клеток (плазмоцитомы) вызывают повышение уровня иммуноглобулинов одного класса. Снижение уровня иммуноглобулинов наблюдается при состояниях, связанных с массивной потерей белка из организма, при наследственных дефицитах или может быть проявлением паранеопластического процесса.

Иммуноглобулины М - это наиболее "ранние" из всех классов ИГ, включающие 2 субкласса: IgM1 (65%) и IgM2 (35%). Их концентрация в сыворотке  крови колеблется от 0,5 до 1,9 г/л или 6% от общего содержания ИГ. За сутки синтезируется 3-17 мг/кг, а период их полураспада составляет 4-8 суток. Они не проникают через плаценту. IgM появляется у плода и участвует в антиинфекционной защите. Они способны агглютинировать бактерии, нейтрализовать вирусы, активировать комплемент. IgM играет важную роль в элиминации возбудителя из кровеносного русла, в активации фагоцитоза. Значительное повышение концентрации IgM в крови наблюдается при ряде инфекций (малярия, трипаносомозе) как у взрослых, так и у новорожденных. Он отличается высокой активностью в реакциях агглютинации, лизиса и связывания эндотоксинов грамотрицательных бактерий.

Иммуноглобулины А - это секреторные  иммуноглобулины, включающие 2 субкласса: IgA1 (90%) и IgA2 (10%). Содержание IgA в сыворотке крови колеблется от 1,4 до 4,2 г/л или 13% от общего количества ИГ; ежедневно синтезируется от 3 до 50 мкг/кг. Период полураспада антител составляет 4-5 суток. IgA содержится в молоке, молозиве, слюне, в слезном, бронхиальном и желудочно-кишечном секрете, желчи, моче. Это основной вид иммуноглобулинов, участвующих в местном иммунитете. Они препятствуют прикреплению бактерий к слизистой, нейтрализуют энтеротоксин, активируют фагоцитоз и комплемент. IgA не определяется у новорожденных. В слюне он появляется у детей в возрасте 2 месяца. Возраст 3 мес. определяется как критический период; этот период особенно важен для диагностики врожденной или транзиторной недостаточности местного иммунитета.

Основная масса IgM находится в  плазме, а IgG и IgA распределяются примерно в одинаковых соотношениях между плазмой и межсосудистой тканью. Молекулы каждого класса иммуноглобулинов могут существовать как в виде свободных антител, так и в виде молекул, прикрепленных к клеточной мембране (т.е. служить в качестве рецепторов В-лимфоцитов).

Из множества препаратов иммуноглобулинов наилучшими считаются препараты  с сохранением интактных молекул, то есть полученные без применения ферментов и химических модификаций.

ИНТРАГЛОБИН (человеческий поливалентный иммуноглобулин)

- содержит в 1 мл раствора  для инфузий белка плазмы человека 50 мг, при этом количество иммуноглобулина  достигает 95% (IgM 6 мг, IgA 6 мг, IgG 38 мг). Используется  для лечения врожденных иммунодефицитных  состояний (врожденный полный  или частичный иммунодефицит, вариационный иммунодефицит, тяжелые комбинированные иммунодефициты, синдром Вискотта-Алдриха); идиопатической тромбоцитарной пурпуры (особенно острые формы у детей); приобретенного иммунодефицита (хроническая лимфоцитарная лейкемия, СПИД у детей, трансплантация костного мозга и другие виды трансплантаций); синдрома Кавасаки (в качестве дополнения к терапии ацетилсалициловой кислотой); профилактики и терапия инфекционных заболеваний (в сочетании с антибиотиками), особенно сепсиса, вызываемого грамотрицательными или грамположительными бактериями и их токсинами.

Одним из наиболее опасных побочных эффектов является асептический менингит, признаки которого могут появляться в интервале от нескольких часов  до нескольких дней после инфузии и бесследно исчезать после прекращения терапии. Особое внимание при введении необходимо уделять скорости введения препарата (особенно у больных полным или частичным дефицитом иммуноглобулинов), поскольку определенные побочные эффекты обусловлены скоростью введения. Больным с почечной недостаточностью необходим контроль уровня креатинина ежедневно в течение 3 дней.

2.5. Синтетические (химически чистые) иммуностимуляторы

Группу химически чистых иммуномодуляторов  можно разделить на две подгруппы: низкомолекулярные и высокомолекулярные.

2.5.1 Низкомолекулярные  иммуностимуляторы

К первым относится ряд  известных лекарственных средств, дополнительно обладающих иммунотропной  активностью. Их родоначальником стал левамизол (Декарис) - фенилимидотиазол, известное противоглистное средство, у которого в последующем были выявлены выраженные иммуностимулирующие свойства.

ЛЕВАМИЗОЛ (декарис).

Представляет собой  левовращающий изомер тетрамизола, производного имидазотиазола. Первоначально этот препарат был предложен в качестве противоглистного средства, так как он весьма эффективен при аскаридозе, однако при изучении антигельминтного действия левамизола было обнаружено, что он повышает общую сопротивляемость организма и может быть использован как средство для иммунотерапии.

Левамизол в зрелых лимфоидных клетках повышает уровень внутриклеточного цГМФ, уменьшает содер-жание внутриклеточного цАМФ лимфоцитов и гранулоцитов, способствует повышению реактивности рецепторов на Т-клетках. Возможно воздействие  левамизола на незрелые клетки через стимуляцию образования цАМФ (именно такой механизм действия предполагается и в отношении тимопоэтинов).

Одной из основных точек  иммуностимулирующего действия левамизола является его действие на Т-лимфоциты, преимущественно                                   Т-хелперы/индукторы (CD4+). Препарат повышает чувствительность                Т-лимфоцитов к тимическим факторам. Он стимулирует синтез белка в лимфоцитах и усиливает их бластный ответ. Увеличивает антителообразование за счет стимуляции макрофагов (включая фагоцитоз и хемотаксис) и Т-хелперов, стимулирует хемотаксис и фагоцитоз полиморфноядерных лейкоцитов, увеличивает число моноцитов в крови. Более подробные исследования продемонстрировали, что левамизол может выполнять не только функции иммуностимулятора, способного усилить слабую реакцию клеточного иммунитета, но и иммуномодулятора, несколько ослабляя чрезмерный и не действуя на нормальный иммунный ответ. Важно отметить, что левамизол активирует альтерна-тивный путь комплемента in vitro, за которым следует быстрая активация С5а in vitro и in vivo и быстрая агрегация гранулоцитов. Вероятно, с этим связана глубокая нейтропения, которую препарат может вызывать в организме.

Эффект левамизола наступает  медленно и сохраняется непродолжительное  время. Первые клинические признаки улучшения следует ожидать через 8-12 недель от начала лечения, а окончательное суждение об эффективности левамизола можно сделать через 4-6 месяцев.