Клинико-диагностические и генетические аспекты синдрома Ретта

СИНДРОМ РЕТТА

       Клинико-диагностические и генетические аспекты синдрома Ретта 
Краткий обзор зарубежных источников (по материалам англоязычных публикаций) составлен нейропсихологом Д. Ермолаевым, сотрудником Центра лечебной педагогики. 
Диагностические критерии 
         Впервые синдром Ретта был описан в 1966 году австрийским педиатром Андреасом Реттом. Он наблюдал девочек, у которых неожиданно в возрасте от 6 месяцев до полутора лет (обычно это период дебюта заболевания) начинался регресс психического развития, отказ от общения, утрата целенаправленных и появление особых стереотипных движений в виде «сжимания» или «мытья» рук, замедление роста головы и некоторые другие признаки. Первая публикация Андреаса Ретта на немецком языке не привлекла широкого внимания. Повторное «открытие» синдрома Ретта связано с именем шведского врача Бенгта Хагберга, опубликовавшего в 1983 г. свою работу в англоязычном журнале. По инициативе Ретта и Хагберга в 1984, 1986 и 1988 гг. в Вене проводится ряд конференций, посвященных этому нарушению. В это же время создается рабочая группа, которая разработала диагностические критерии синдрома Ретта (1988 г.). Это послужило толчком к интенсивному исследованию заболевания. 
Для постановки диагноза должны быть, по крайней мере, три из шести включающих признаков: 1) частичная или полная утрата навыков, связанных c тонкой моторикой, к позднему младенческому или раннему детскому возрасту; 2) утрата появившихся ранее лепета, слов или фраз; 3) характерные стереотипные движения руками (чаще всего двуручные движения перед собой, например моющие, похлопывающие, рука в рот и т.д.); 4) рано проявляющееся нарушение коммуникации (избегание контакта, аутостимуляции и другие аутистические проявления); 5) замедление скорости роста окружности головы; 6) особое течение болезни: период в целом нормального развития сменяется периодом регресса, за которым следует восстановление контакта и коммуникации. 
      Из дополнительных признаков должны присутствовать, по крайней мере, шесть из одиннадцати. К дополнительным признакам относятся: 
1) эпизоды гипервентиляции и задержки дыхания; 
2) заглатывание воздуха; 
3) скрежетание зубами; 
4) диспраксия походки; 
5) деформация спины; 
6) деформация положения ног; 
7) гипопластичные синюшные холодные ступни; 
8) характерные изменения на ЭЭГ; 
9) неадекватный смех и пронзительные крики; 
10) нарушение болевой чувствительности; 
11) интенсивная коммуникация с помощью взгляда. 
Основная часть этих критериев вошла в классификации DSM-4 и МКБ-10. 

 
Стадии развития заболевания.

 Клинические проявления. Течение синдрома Ретта подразделяется на стадии.

          I стадия определяется как аутистическая. Она характеризуется остановкой в психическом развитии ребенка, снижением или исчезновением интересов к играм и окружающим людям. Длительность этой стадии несколько месяцев. Поведение ребенка в целом на этом этапе почти не отличается от того, что наблюдается при других аутистических синдромах у детей. Обращает на себя внимание понижение мышечного тонуса и замедление роста головы.

         II стадия — «быстрого регресса» — определяется смягчающимися аутистическими расстройствами и быстро наступающим распадом речи, апраксией и общим моторным беспокойством.

В кистях рук появляются движения моющего и потирающего характера  Больные царапают себя, жуют пальцы рук. Наблюдаются также и другие насильственные движения: дотрагивание руками до подбородка, головы, груди; нанесение  кулаками ударов по щекам, подбородку, заведение рук за спину и т. п. Перечисленные движения совершаются непрерывно, реже через небольшие интервалы, насильственно, за исключением периода сна или при фиксации рук. Пропадает способность к удерживанию в руках предметов (вложенные в руки игрушки, ложка тут же выпадают). В связи с постоянными движениями потирающего характера в области II и IIIфаланг I и II пальцев развиваются гипертрофия мышц, мозолистые утолщения и экскориация кожных покровов FV и V пальцев рук и соответственно в области пястных костей, напротив, заметно истончение и атрофия мышц. Меняется походка детей — они широко расставляют ноги при ходьбе и двигаются покачиваясь (эти изменения характерны для атактической походки). Отмечаются также мышечная дистония, временами переходящая в атонию или гипертонию; легкая атрофия мышц стоп и голеней (по типу носков), синюшность кожных покровов и холодность их на ощупь, а также рекурвация в суставах, приводящая к частому спотыканию и трудностям спуска с лестницы. Движения туловища обедняются, голова втягивается в плечи. Гипертонус шейных и плечевых мышц сочетается со сколиозом и кифосколиозом. При прогрессировании описанных нарушений дети вообще теряют способность к изменению положения тела (из положения лежа не могут сесть или встать).

На этой стадии болезни больные  выглядят отгороженными от внешнего мира. Сохраняющаяся реакция слежения глазами крайне истощаема; появляются гримасничание, нахмуривание бровей, зажмуривание глаз. Выраженность аутистического отрешения  изменчива и временами появляется легкая тенденция к общению, когда  выявляется и определенная сохранность  эмоционального отношения к родным. Но большую часть времени поведение  остается однообразно-монотонным.

У больных на II стадии может расстраиваться дыхание: учащенное дыхание сопровождается внезапным апноэ с напряжением мышц шеи и плечевого пояса. Иногда это состояние переходит в общее напряжение с приведением рук к телу и нередко сопровождается гортанным криком. Длительность этих состояний исчисляется секундами, после чего восстанавливается нормальное дыхание. Подобные состояния имеют тенденцию к повторению через разные промежутки времени. В некоторых случаях при подобном нарушении дыхания происходит заглатывание воздуха с развитием пневматоза кишечника. Длительность стадии «быстрого распада» — от нескольких недель до нескольких месяцев, реже лет.

            III стадия — «псевдостационарная» — характеризуется слабоумием с полной утратой речи (сохраняются лишь контуры отдельных слов и слогов). Более длительное время сохраняется лишь понимание простейших жестов бытового содержания Движения в кистях рук в этот период отличаются меньшим мышечным напряжением и урежаются; появляется крупноразмашистый тремор головы, туловища, рук, усиливающийся при попытке выполнения направленных движений. Утрачивается даже способность жевать, появляются поперхивания, а затем нарушается и глотание, и больные переходят на сосание.

В 1/3 случаев у больных возникают  эпилептиформные припадки (малые  и большие судорожные). Наблюдаются  также атипичные приступы по типу вздрагиваний, с ознобоподобными  явлениями, дрожью всего тела во время  сна. В ряде случаев наблюдается  гиперкинез в группах мышц верхнего плечевого пояса в виде частых повторов, что напоминает приступы фокальной эпилепсии.

Общая активность детей быстро обедняется, приобретая характер бесцельной ходьбы взад и вперед, во время которой  может возникать мимолетный интерес  к игрушкам. Больные подходят к  ним, приближают к ним лицо, касаются губами.

Сохраняются глазная реакция «глаза в глаза» и реакция откликания на зов, но они резко отставлены во времени и кратковременны. В отношениях с матерью и близкими для ребенка  лицами сохраняется только «тактильная  игра» (свойственная детям первого  года жизни) с возможностью легкого  эмоционального оживления.

Эта стадия может длиться несколько  лет (иногда 10 лет и более), в течение которых отрешенность от внешнего мира и аутистические проявления нивелируются и даже появляется некоторое оживление интереса к окружающему. Одновременно несколько смягчается насильственность «моющих» и других движений в кистях рук.

         IV стадия — «тотального слабоумия» — в соответствии с названием характеризуется полной утратой не только речи, но и способности к ходьбе и жеванию, а также распадом других жизненных навыков. Нарастают неврологические симптомы (развиваются спинальная атрофия, спастическая ригидность, с наибольшей выраженностью в конечностях), которые на этой стадии преобладают в клинической картине. Смерть наступает в разные сроки — обычно между 12—25 годами от начала заболевания, что практически соответствует и возрасту больных.

Раннее  развитие.

      Беременность и роды обычно проходят без проблем, и новорожденные оцениваются как здоровые дети. Иногда отмечается легкое недоразвитие ступней и кистей рук. Иногда отмечаются особые очертания лица: выступающий лоб, широкий разрез глаз. Иногда у этих как будто здоровых детей уже в течение первых месяцев могут появляться признаки легкой задержки психомоторного развития. Такие дети мало передвигаются, например, их очень редко можно видеть ползающими на четвереньках. Уже на первом году жизни могут появляться стереотипные движения рук. Также редко возникает какая-то действительно нестереотипная игра и речевая продукция. Несмотря на все это, развитие продолжается, так что при очередном обследовании в 3, 6 и 9 месяцев врач сообщает родителям, что их ребенок развивается «нормально» или даже «очень хорошо». Действительно, дети все лучше тянутся за интересными предметами (хотя многие авторы отмечают снижение исследовательской активности уже в первые месяцы жизни), перекладывают игрушки из руки в руку, начинают пользоваться ложкой, появляются первые «словечки», они встают, а иногда и начинают самостоятельно ходить. 
     Такое в целом нормальное развитие продолжается примерно до 10–12 месяцев.       Обычно именно в это время происходит остановка развития: ребенок перестает осваивать новые моторные навыки, снижаются темпы роста окружности головы. В ряде случаев остановка развития происходила уже в 6 месяцев, а иногда только в 1,5 года. Такая «пауза» может продолжаться несколько месяцев. 
Временный регресс 
       Регресс может начаться совершенно внезапно. При этом появляются беспричинные вскрикивания, пропадает глазной контакт и резко обедняется речевая и моторная активность. Толчкообразные или волновые движения могут охватывать любую группу мышц, включая язык. Возникают непроизвольные движения руками, иногда они связаны с ощупыванием волос или рта. Манипуляции руками около рта могут быть первым признаком формирования стереотипных движений руками.    Ребенок может совершать стереотипные движения руками прямо перед собой, сбоку или даже за спиной. В это же время происходит распад произвольных движений. Регресс психомоторного развития часто сопровождается нарушениями сна. Нарушение сна может быть первым признаком начала регресса: ребенка могут будить сбои ритма дыхания, непроизвольные вскрикивания, забивание дыхательных путей слюной. В 15% случаев на этой стадии впервые отмечаются случаи эпилептической активности. 
Регресс связан с периодом развития, когда происходит интенсивное формирование связей в коре головного мозга. Это требует повышенных энергетических ресурсов. Любые сбои в поддержании активности коры головного мозга приводят к тому, что клетки коры становятся уязвимыми даже для самых незначительных вредных воздействий. 
После регресса 
       Регресс продолжается несколько месяцев и изредка оканчивается так же внезапно, как и начинается. К пяти годам у большинства детей поднимается общий уровень настроения, возвращается желание общаться, до некоторой степени восстанавливаются утраченные моторные навыки, а также происходит возобновление роста головы. Может продолжиться развитие двигательных возможностей, а в некоторых случаях и речи. Вновь становится возможным обучение ребенка. Хотя в это время дети выглядят более жизнерадостными, повышенная тревожность остается, беспричинные вскрикивания могут сохраниться на протяжении всей жизни. Именно в это время часто отмечаются первые случаи эпи-приступов (пик начала приходится на 4 года), которые к школьному возрасту могут усиливаться. В той или иной степени эпи-активность наблюдается в 90% случаев. 
Поздний регресс моторных возможностей 
        Выделение этой четвертой стадии остается спорным. В первую очередь, потому, что эта стадия наступает далеко не во всех случаях. Во-вторых, на этой стадии не происходит каких-то качественных изменений. Скорее, в это время имеет место постепенное нарастание тяжести состояния. Так, люди, имевшие возможность ходить, могут утрачивать эту способность. 
Имеются примеры женщин, проживших до весьма преклонного возраста (известна датчанка, которой в 2001 году исполнилось 78 лет), у которых болезнь так и не вступила в эту самую четвертую стадию. Более того, несмотря на то, что к периоду зрелого возраста начинается постепенный регресс моторных способностей, мышечной силы, в этом возрасте имеют место и положительные изменения. Эпи-активность, вызывавшая беспокойство в дошкольном и школьном возрасте, к зрелому возрасту ослабевает, а иногда вообще исчезает. В ряде случаев в этом возрасте усиливаются понимание, мотивация к взаимодействию и общению.  

 
Генетические  механизмы.

 
      Уже в начале 1990-х гг. получила распространение гипотеза, что синдром Ретта – нарушение, связанное с мутацией гена, лежащего в Х-хромосоме; обусловливаемый им признак является доминантным и у мальчиков не совместим с жизнью. 
После рождения мальчиков в семьях, в которых уже был ребенок с синдромом Ретта, данная гипотеза была уточнена. Допускается возможность развития мальчиков с такого рода мутацией, которая у них приводит к тяжелой энцефолопатии новорожденных. Из-за того, что зарегистрировано всего несколько случаев появления синдрома Ретта в одной и той же семье, было весьма трудно выявить мутированный ген (современные методы генетического анализа основаны на сопоставлении генов, мутация которых рассматривается в качестве предполагаемой причины заболевания, у братьев и сестер, страдающих данным заболеванием). Наконец, в 1999 году была выявлена семья, в которой три ребенка страдали данным заболеванием, что позволило выявить мутированный ген – MECP2. С тех пор как появилось первое сообщение о выявлении мутации гена MECP2, этот участок X-хромосомы у пациентов с синдромом Ретта исследовался во многих лабораториях мира. Мутация MECP2-гена была обнаружена в 65– 100 % случаев классического синдрома Ретта. Такая вариативность отчасти объясняется тем, что исследователи пользовались различными диагностическими критериями. В среднем, в настоящее время мутация выявляется в 80% случаев классического синдрома Ретта. В случаях атипичного синдрома Ретта мутации MECP2-гена выявляются в различных исследованиях в 10–50 % случаев. Однако и при атипичных формах синдрома Ретта выявляются мутации, аналогичные тем, что выявляются в случаях классического синдрома. В случае же семейного синдрома Ретта (когда в семье рождается несколько детей с синдромом Ретта) мутацию удается выявить только в 20–29 % случаев. 
Такая низкая частота выявленных мутаций остается непонятной. Существует предположение, что в случаях семейного синдрома действуют какие-то иные генетические механизмы. К настоящему времени описано около 200 видов мутации этого участка Х-хромосомы. Постоянно открываются новые мутации. В то же время данные о связи между типом мутации и клиническими проявлениями или тяжестью заболевания достаточно противоречивы. Установлено, что тяжесть заболевания связана с типом инактивации Х-хромосом. Известно, что в клетках женского организма содержится набор генов, включающий две Х-хромосомы (одна отцовская, другая материнская). Одна из этих хромосом находится в инактивированном состоянии. Факторы, влияющие на то, какая из двух хромосом – материнская или отцовская – будет активирована, пока до конца не ясны. Синдром Ретта развивается в тех случаях, когда инактивация носит случайный характер (упрощенно – в одной клетке активна отцовская Х-хромосома, в другой – материнская). Когда же, в силу каких-то причин, происходит асимметричная активация, при которой в инактивированном состоянии находятся преимущественно Х-хромосомы, несущие мутированный ген, заболевание протекает в стертой форме или вообще имеет место наличие мутированного гена без клинических проявлений. 
Надо отметить, что передача мутированного гена от матери-носительницы происходит довольно редко. В подавляющем большинстве случаев эта мутация «de novo», то есть мутация гена происходит в момент деления клеток во время образования сперматозоида или яйцеклетки. В настоящее время многие ученые считают, что эта мутация гораздо чаще возникает при образовании сперматозоида, то есть мутированный ген находится в отцовской Х-хромосоме. Возможно, у отца существует предрасположенность к такой мутации. Надо отметить, что в случае синдрома Ретта, в отличие от многих других генетических заболеваний, проявление этой предрасположенности никак не связано с возрастом отца. Предположение о передаче мутированного гена с отцовской Х-хромосомой подтверждается тем, что синдром Ретта крайне редко встречается у мальчиков – ведь от отца мальчики получают Y-хромосому, возможно, именно поэтому в случаях семейного синдрома Ретта мальчики, рождающиеся в таких семьях, практически всегда оказываются здоровыми. 
Сейчас уже ясно, что MECP2-ген является регуляторным: его мутация приводит к тому, что определенные гены в определенных клетках оказываются активными в тот момент, когда их активность должна быть уже подавлена.