Муковисцидоз. Этиология патогенез

                                             Осложнения муковисцидоза

                   Недостаток витамина Е проявляется гемолитической анемией у новорожденных и неврологической симптоматикой у детей старшего возраста.Обструкция дистальных отделов тонкой кишки встречается у 2% детей младше 5 лет, у 27% пациентов в возрасте старше 30 лет, 7-15% пациентов всех возрастов. 
    Симптомы: 
-боль в животе;

-пальпируемая увеличенная слепая кишка; 
-частичная или полная кишечная обструкция крайне вязким содержимым илеоцекального отдела кишечника. 
           Тяжелая обструкция сопровождается болевым синдромом, вздутием кишечника, рвотой, запором и появлением уровней жидкости на обзорной рентгенограмме брюшной полости. 
           Такие осложнения, как назальный полипоз и холелитиаз, часто встречаются у пациентов с муковисцидозом и обычно протекают бессимптомно. 
           Клинические проявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза.По мере увеличения средней продолжительности жизни пациентов с муковисцидозом все чаще регистрируются такие поздние проявления и осложнения заболевания, как сахарный диабет и тяжелая печеночная патология, которые ранее из-за небольшой продолжительности жизни считались нетипичными для данного заболевания. 
            Сахарный диабет выявляется у 20% взрослых пациентов с муковисцидозом. Развитие сахарного диабета может быть спровоцировано терапией ГКС или высококалорийным питанием. Клинические проявления типичны для диабета - жажда, полиурия, полидипсия, снижение массы тела. Однако кетоацидоз при сахарном диабете, развившемся на фоне муковисцидоза, встречается редко. 
            Фиброз печени, развивающийся в той или иной степени почти у всех пациентов с муковисцидозом, в 5-10% наблюдений прогрессирует до тяжелого заболевания печени с билиарным циррозом и портальной гипертензией.

                          Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

              Диагноз муковисцидоза, как правило, ставят на основании типичных клинических проявлений заболевания в сочетании с высоким содержанием натрия и хлора в секрете потовых желез. 
              Отягощенный семейный анамнез 
      При диагностике муковисцидоза большое внимание уделяют выявлению отягощенного семейного анамнеза:наличие муковисцидоза у родных братьев или сестер;схожие клинические проявления у близких родственников или смерть детей на первом году жизни. 
                                   Потовая проба 
             Является наиболее специфичным диагностическим тестом муковисцидоза. Стандартная методика предусматривает сбор пота после ионофореза пилокарпина. У здоровых лиц концентрация натрия и хлоридов в секрете потовых желез не превышает 40 ммоль/л. Положительной потовой пробой считается концентрация хлора > 60 ммоль/л. 
               Показания к повторному проведению потовой пробы: 
-положительная потовая проба; 
-сомнительная потовая проба; 
           результаты первой пробы отрицательные, но клинические проявления позволяют с высокой вероятностью предполагать наличие муковисцидоза. 
          Для окончательного диагностического заключения требуется получение положительных результатов при выполнении потовой пробы 2 или 3 раза. 
              Наиболее частые причины ложноотрицательных результатов: 
-технические ошибки; 
-проведение потовой пробы у новорожденных; 
-безбелковые отеки или гипопротеинемия (по ликвидации отеков потовая проба становится положительной); 
-лечение клоксациллином. 
               Ошибочные результаты обычно обусловлены различными техническими погрешностями - неаккуратностью при сборе и транспортировке пота, очистке кожных покровов, взвешивании и определении концентрации электролитов - и чаще всего возникают в лабораториях, редко проводящих анализ потовых проб. 
                                 Измерение разности назальных потенциалов 
              Измерение разности назальных потенциалов отражает основной дефект муковисцидоза и является информативным дополнительным методом его диагностики у детей старше 6-7 лет и взрослых. Суть метода состоит в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй - на предплечье. В норме пределы разности потенциалов варьируют от - 5 мВ до - 40 мВ; у пациентов с муковисцидозом эти пределы составляют от - 40 мВ до - 90 мВ. 
                                                         Генетический анализ 
               Генетическое тестирование на все возможные мутации, связанные с муковисцидозом, является слишком дорогим, так как число известных мутаций уже превышает 1000. Однако если ни одна из 10 наиболее часто встречающихся в данном регионе мутаций не обнаруживается ни в одной из хромосом пациента, вероятность диагноза муковисцидоза значительно снижается. 
                                                         Неонатальная диагностика 
              Неонатальная диагностика позволяет: 
-определить распространенность муковисцидоза в регионах, в которых диагностика муковисцидоза находится на недостаточно высоком уровне; 
-своевременно выявить детей, страдающих с муковисцидозом, и как можно раньше начать соответствующее лечение; 
-выявить семьи, нуждающиеся в генетической консультации. 
           Определение концентрации ИРТ в крови в настоящее время может использоваться как скрининговый метод для диагностики муковисцидоза у новорожденных. Концентрации ИРТ в крови новорожденных, страдающих с муковисцидозом, почти в 5-10 раз превосходят уровни ИРТ у здоровых детей. Однако необходимо отметить, что данный метод характеризуется низкой специфичностью. Если планируемая программа неонатальной диагностики включает определение уровня ИРТ, следует учитывать соотношение стоимости/эффективности подобных мероприятий.

                                             Пренатальная диагностика муковисцидоза

                   Вероятность рождения ребенка с муковисцидозом в семье, где уже есть пациенты с этим заболеванием, составляет 25%. Современные возможности ДНК-диагностики позволяют выявить это заболевание уже во внутриутробном периоде и при необходимости прервать беременность. 
            Семьи, желающие иметь здорового ребенка, должны еще до планирования беременности провести ДНК-диагностику (ребенку с муковисцидозом, а также обоим родителям) и проконсультироваться у врача-генетика для получения заключения об информативности пренатальной диагностики муковисцидоза в данной семье. При возникновении каждой новой беременности семье необходимо сразу же (не позднее 8-й недели беременности) обратиться в центр дородовой диагностики, где на строго определенных сроках беременности врач-генетик проводит либо генетическую (8-12-я неделя беременности), либо биохимическую (18-20-я неделя беременности) диагностику муковисцидоза у плода. Отрицательные тесты позволяют гарантировать рождение здорового ребенка в 96-100% случаев.

                                                   Копрологическое исследование

              У большинства пациентов с муковисцидозом обнаруживается недостаточность поджелудочной железы с очень низким уровнем или полным отсутствием панкреатических ферментов (липазы, амилазы и трипсина) в двенадцатиперстной кишке. При простом копрологическом исследовании выявляется выраженная стеаторея (в кале выявляются маслянистые капельки нейтрального жира). Это простое непрямое исследование функционального состояния поджелудочной железы в случае получения положительного результата значительно помогает в диагностике муковисцидоза. 
           Определение уровня эластазы-1 в кале (нормальное значение > 500 мкг/г) на сегодняшний день считается наиболее объективным методом выявления степени недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы, не зависящим от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами. Специфичность этого метода составляет 100%, чувствительность в выявлении панкреатической недостаточности у пациентов с муковисцидозом - 93%, а в постановке диагноза муковисцидоз - 86,6%. 
            Снижение количества эластазы-1 является показанием к назначению заместительной терапии ферментами поджелудочной железы и может помочь в подборе их доз. 
                                Исследование функции внешнего дыхания

                Является одним из основных критериев тяжести поражения органов дыхания у пациентов с муковисцидозом и оценки эффективности проводимой терапии. Диагностическая ценность исследования функции внешнего дыхания возрастает при обследовании детей старше 5-8 лет. 
              У детей с муковисцидозом возможно нарастание бронхиальной лабильности (гиперреактивности бронхов). 
              По мере прогрессирования хронического бронхолегочного процесса отмечается снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду, жизненной емкости легких и форсированной жизненной емкости легких. Снижение указанных показателей на поздних стадиях заболевания связано с деструкцией паренхимы легких и нарастанием рестриктивных расстройств. 
                  Исследование функции внешнего дыхания позволяет оценить уровень реакции бронхов на применение бронходилятаторов и выявить пациентов, у которых назначение данных лекарственных средств будет эффективным. 
                                                                                        Генная терапия 
                        Муковисцидоз стал одним из первых заболеваний, при котором начались разработки по генной терапии, продолжающиеся до настоящего времени. Комплиментарная ДНК уже клонирована. 
            Пациенты, страдающие с муковисцидозом, должны находится под диспансерным наблюдением регионарного центра муковисцидоза с обязательным обследованием 1 раз в 3 месяца, что позволяет следить за динамикой заболевания, своевременно выявлять осложнения и при необходимости корригировать терапию. 
               Перечень лабораторных и инструментальных исследований, которые должны быть проведены при амбулаторном осмотре пациента с муковисцидозом в поликлинике регионального центра муковисцидоза 
              Исследования, которые необходимо проводить при каждом приеме пациента (1 раз в 3 мес.) 
-Антропометрия (рост, масса тела, дефицит массы тела). 
-Общий анализ мочи. 
-Копрологическое исследование. 
-Клинический анализ крови (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса). 
-Посев мокроты (при невозможности собрать мокроту - мазок с задней стенки глотки) на микрофлору и чувствительность к антибиотикам (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса). 
-Исследование функции внешнего дыхания (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса). 
-Определение SaO2 (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса). 
                       Обязательное ежегодное обследование 
-Биохимическое исследование крови (активность печеночных ферментов, электрофорез белков, электролиты, глюкоза).

-Рентгенография органов грудной клетки в прямой и правой боковой проекциях. 
-Ультразвуковое исследование органов брюшной полости. 
-Электрокардиография. 
-Фиброэзофагогастродуоденоскопия. 
-Осмотр отоларингологом. 
-Тест на толерантность к глюкозе.  
                                  Диагностические критерии аллергического бронхолегочного аспергиллеза: 
-нарастание симптомов поражения нижних дыхательных путей с появлением приступов бронхоспазма; 
-новые рентгенологические изменения в легких (инфильтраты, ателектазы, сливающиеся, гомогенные 
затемнения или параллельные линейные тени); 
-уровень общего IgE сыворотки крови > 500 МЕ/л или 4-кратное его повышение; 
-повышение уровня специфичных IgE или положительный кожный тест с аллергеном А. fumigatus; 
-повышенный уровень IgG к А. fumigatus; 
-уровень эозинофилов крови > 0,5х109 /л и повышенное содержание эозинофилов в мокроте; 
-выявление в мокроте А. fumigatus. 
                       Для постановки диагноза необходимо наличие одновременно 4 и более из указанных критериев (наибольшее диагностическое значение из них имеют первые пять). 
                                                                          Дифференциальный диагноз 
                 Хотя потовая проба и является специфическим методом диагностики муковисцидоза, существуют и другие заболевания, при которых она может быть положительной: 
-синдром приобретенного иммунодефицита; 
-недостаточность функции надпочечников; 
-псевдогипоальдостеронизм; 
-адреногенитальный синдром; 
-синдром Дауна; 
-синдром Клайнфельтера; 
-атопический дерматит; 
-эктодермальная дисплазия; 
-семейный холестатический синдром; 
-фукозидоз; 
-гликогеноз II типа; 
-недостаточность глюкозо-6-фосфатазы; 
-гипотиреоз; 
-гипопаратиреоз; 
-кахексия; 
-нервная анорексия;

-синдром Мориака; 
-мукополисахаридоз; 
-нефрогенный несахарный диабет; 
-хронический панкреатит; 
-гипогаммаглобулинемия; 
-целиакия.

                                                            Общие принципы лечения

                Лечение больных муковисцидозом предпочтительно проводить в специализированных центрах.Терапия муковисцидоза должна проводиться при участии диетологов, физиотерапевтов, психологов, медицинских сестер, социальных работников. Следует также активно вовлекать в процесс лечения обоих родителей пациента и обучать их необходимым навыкам помощи больному ребенку. 
                 Цели лечения:поддержание образа жизни пациента, максимально приближенного к жизни здоровых детей; 
-профилактика и лечение обострений бронхолегочных заболеваний; 
-обеспечение адекватного питания. 
                   Обязательными составляющими лечения пациентов с муковисцидозом являются: 
-методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура; 
-диетотерапия; 
-муколитическая терапия;

-антибактериальная терапия; 
-заместительная терапия препаратами поджелудочной железы;

-витаминотерапия; 
-лечение осложнений муковисцидоза. 
            Методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура

               Является одним из наиболее важных и сложных компонентов терапии при муковисцидозе, основной целью которой является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предрасполагающей к инфекционному поражению легких. 
            В современной клинической практике используются следующие методики дренирования: 
-постуральный дренаж;

-перкуссионный массаж грудной клетки;

-активный цикл дыхания;

-контролируемое откашливание.

           Эффективность тех или иных методов варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов с муковисцидозом. 
          Чем меньше возраст ребенка, тем более пассивные методики дренирования используют. Новорожденным показана только перкуссия и компрессия грудной клетки (если их проведение возможно). По мере роста ребенка следует вводить более эффективные активные методики, с постепенным обучением пациентов и внедрением контролируемого откашливания.

             Регулярная лечебная физкультура не только помогает лечить обострения хронического бронхолегочного процесса, но и предупреждать их. Она формирует правильное дыхание, тренирует дыхательную мускулатуру, улучшает вентиляцию легких и повышает эмоциональный статус ребенка. 
             С раннего детства необходимо поощрять желание пациентов заниматься любыми видами спорта (волейбол, езда на велосипеде, танцы, лыжи, плавание и т.д.). Ребенок должен выбрать тот вид спорта, который он считает интересным - чем больше он ему нравится, тем эффективнее результат. Физические упражнения облегчают очищение бронхов от вязкой мокроты и развивают дыхательную мускулатуру. Некоторые упражнения укрепляют грудную клетку и исправляют осанку. Регулярные физические нагрузки улучшают самочувствие больных детей и облегчают общение со сверстниками. Лишь в единичных случаях тяжесть состояния полностью исключает возможность физических упражнений. 
              Детям, страдающим муковисцидозом, не рекомендуется заниматься видами спорта, при которых высока вероятность травмы (тяжелая атлетика, футбол, хоккей и др.), поскольку длительное ограничение физической активности при травме неблагоприятно сказывается на дренажной функции легких.

                                                                                  Диетотерапия

                  Диета пациентов с муковисцидозом по составу должна быть максимально приближенной к нормальной, богатой белками, без ограничений в количестве жиров и предусматривать употребление доступных продуктов, имеющихся в каждом доме.

                Считается, что количество калорий в рационе больного муковисцидозом должно составлять 120-150% от диеты, рекомендуемой здоровым детям того же возраста, 35-45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15% - белком и 45-50% - углеводами. 
                Этот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановлении адекватной ассимиляции жира путем применения современных высокоэффективных панкреатических ферментов. При их применении в большинстве случаев удается компенсировать стеато-рею и уменьшить дефицит массы тела без применения специализированных лечебных пищевых добавок. 
                   Дополнительное питание показано детям с дефицитом массы тела > 10% и взрослым с ИМТ < 18,5кг/м2. Детям старшего возраста и взрослым рекомендуется введение дополнительных высококалорийных продуктов в виде молочных коктейлей или напитков с высоким содержанием глюкозы. Готовые к употреблению пищевые добавки, выпускаемые с коммерческими целями, не следует назначать без особой необходимости, поскольку, помимо высокой стоимости, такие добавки могут иметь неприятный привкус и подавлять аппетит пациента при возвращении к обычному рациону семьи. Следует помнить, что дополнительное питание не должно становиться замещающим. 
                  Дополнительное питание назначается по следующей схеме:

-2 года - 200 ккал/сут;

-5 лет - 400 ккал/сут;

-11 лет - 600 ккал/сут;

старше 12 лет - 800 ккал/сут.

              Зондовое питание показано при неэффективности диетотерапии в течение 3 месяцев у детей и 6 месяцев у взрослых или дефиците массы тела > 15% у детей и 20% у взрослых (на фоне оптимальной заместительной ферментативной терапии и удалении всех возможных психологических стрессов).Только в тяжелых случаях приходится прибегать к частичному или полному парентеральному питанию.

                       Терапия муколитическими лекарственными препаратами

             Применение лекарственные средства этой группы направлено на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты. Ингаляционное применение муколитиков позволяет оказать максимальное лечебное воздействие на слизистую оболочку дыхательных путей и улучшить реологические свойства вязкой мокроты.

Амброксол внутрь 1-2 мг/кг/сут в 2-3 приема; в/в 35 мг/кг/сут или

Ацетилцистеин внутрь 30 мг/кг/сут в 2-3 приема; в/в 30 мг/кг/сут в 2-3 введения; 20% раствор в ингаляциях, по 2 - 5 мл 3-4 р/сут или

Дорназа альфа, в ингаляциях через небулайзер, 2,5 мг 1 р/сут 
                          У детей, применяющих дорназу альфа в течение года, достоверно снижается частота и тяжесть течения бронхолегочных обострений, частота и длительность госпитализаций и курсов антибактериальной терапии. На фоне терапии снижается степень обсеменения мокроты S. aureus и P. aeruginosa, отмечается положительная динамика течения воспалительного процесса. У маленьких детей (в возрасте до 5 лет) это лекарственные препараты эффективно при условии правильной техники ингаляционной терапии через маску.Все способы разжижения мокроты необходимо сочетать с удалением ее из дыхательных путей, используя методики дренирования бронхиального дерева и лечебную физкультуру.