Муковисцидоз. Этиология патогенез

                                                     Антибактериальная терапия

                   Единого мнения о режимах антибактериальной терапии нет. Однако в последние годы наметилась отчетливая тенденция к более раннему (при появлении первых признаков обострения бронхолегочного процесса) назначению противомикробных лекарственных средств и более длительному их применению, а также их использованию с профилактической целью. Это позволяет предупредить или задержать развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей, замедлить темп прогрессирования легочных расстройств. 
                     Выбор противомикробного лекарственного средства определяется видом микроорганизмов, выделяемых из мокроты пациента с муковисцидозом, и их чувствительностью к противомикробным лекарственным средствам.Особенности, обусловливающие необходимость введения высоких разовых и суточных доз противомикробных лекарственных средств при муковисцидозе:низкая концентрация противомикробных лекарственных средств в сыворотке крови у пациентов с муковисцидозом вследствие увеличения системного клиренса, ускорения метаболизма в печени и увеличения почечного клиренса;внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, плохое проникновение в мокроту большинства противо-микробных лекарственных средств;часто встречающаяся антибиотикоустойчивость микроорганизмов.Следует помнить, что лабораторное определение чувствительности микроорганизма к антибиотикам не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию. 
                 Аэрозоли антибиотиков применяются в дополнение к пероральной или парентеральной антибактериальной терапии для достижения более высокой концентрации лекарственных средств в бронхиальном секрете. Ингаляционное применение аминогликозидов может являться альтернативным системному. При таком пути введения сводится к минимуму возможность их токсического действия. Особый интерес обусловлен тем, что ряд аминогликозидов, в том числе и гентамицин, при некоторых мутациях могут восстанавливать функцию дефектного белка. Размер ингалируемых частиц не должен превышать 5 мкм. Экспериментальные данные свидетельствуют, что только 6-10% применяемого антибиотика достигает дистальных отделов легких, в связи с чем увеличение доз антибиотиков для ингаляций не только безопасно для больного, но и оправдано. Для ингаляции антибиотиков рекомендуется использовать струйные небулайзеры.

                При обострении бронхолегочного процесса внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре, после появления положительной клинической динамики лечение может быть продолжено в амбулаторных условиях. Длительность лечения составляет 14 сут и более. 
                 Профилактические курсы антибактериальной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa позволяют увеличить продолжительность жизни пациентов без значимого нарастания устойчивости микрофлоры к противомикробным лекарственным средствам. Учитывая высокую стоимость таких курсов, показанием к их проведению является прогрессивное (каждые 3 мес) ухудшение функции внешнего дыхания. 
                   В настоящее время все более широкое распространение получает проведение антибактериальной терапии в амбулаторных условиях (на дому). Преимущества лечения в амбулаторных условиях: 
-отсутствие риска перекрестного инфицирования и суперинфекции; 
-снятие психоэмоциональных проблем, связанных с госпитализацией; 
-экономическая целесообразность. 
                  При оценке возможности проведения курса антибактериальной терапии на дому учитываются следующие факторы: 
-остояние ребенка; 
-место жительства семьи;

-возможность поддержки пациента специалистами; 
-возможности семьи в проведении курса на дому; 
-уровень коммуникабельности и образованности родителей ребенка. 
                      Основные принципы антибактериальной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa:

-недельный курс в/в  антибактериальной терапии каждые 3 мес;

-комбинированное (с учетом чувствительности) применение 2 противомикробных лекарственных средств;

-постоянное ингаляционное применение противомикробных лекарственных средств;

-увеличение продолжительности курсов в/в антибактериальной терапии до 3 нед и/или сокращение интервалов между курсами и/или применение ципрофлоксацина внутрь между курсами при частых обострениях бронхолегочного процесса. 
                           Проведение профилактических курсов антибактериальной терапии при первых выявлениях в мокроте P. aeruginosa позволяет снизить частоту перехода непостоянного носительства в хроническую колонизацию с 58% до 14% и в 80% случаев санировать мокроту от P. aeruginosa.

Колистин в ингаляциях по 1 000 000 ЕД 2 р/сут 3 нед

+ 
Ципрофлоксацин внутрь 25 - 50 мг/кг/сут в 2 приема 3 нед

-й высев P. aeruginosa:

Колистин в ингаляциях по 2 000 000 ЕД 3 р/сут 3 нед

+ 
Ципрофлоксацин внутрь 25-

мг/кг/сут в 2 приема 3 нед

> 3-й высев P. aeruginosa за 6 мес: I Колистин в ингаляциях по 2 000 000 ЕД 3 р/сут 12 нед

+ 
Ципрофлоксацин внутрь 25-50 мг/кг/сут в 2 приема 12 нед

               Новый высев P. aeruginosa (после отрицательных высевов в течение нескольких месяцев) у пациентов, которым ранее проводились курсы в/в антибактериальной терапии:

Колистин в ингаляциях по 2 000 000 ЕД 3 р/сут 3 нед

+ 
Ципрофлоксацин внутрь 25-50 мг/кг/сут в 2 приема 3 нед 
                                      Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте B. Cepacia 
                   Невозможно заранее выявить пациентов, у которых инфекция B. cepacia будет быстротечной и тяжелой, а также устойчивость данного возбудителя к большинству противомикробным лекарственным средствам. С этим связаны трудности антибактериальной терапии, и поэтому следует изолировать пациентов, у которых в мокроте выявлена B. cepacia, от других пациентов с муковисцидозом. В случае нетяжелого обострения:

Доксициклин внутрь 100-200 мг 1 р/сут (детям старше 12 лет и взрослым) 14 сут или

Ко-тримоксазол внутрь по 120 мг 2 р/сут 14 сут (детям 6 нед - 5 мес); по 240 мг 2 р/сут 14 сут (детям 6 мес - 5 лет); по 480 мг 2 р/сут 14 сут (детям 6 - 12 лет); по 960 мг 2 р/сут 14 сут (взрослым) или

Хлорамфеникол внутрь по 25 мг/кг 4 р/сут14 сут или

Цефтазидим в ингаляциях 1-2 г 2 р/сут 14 сут 
                         При тяжелом обострении бронхолегочного процесса, вызванном B. cepacia, рекомендуется комбинация из 2 или 3 антибиотиков (фторхинолоны, цефалоспорины 3-4-го поколения, карбапенемы, хлорамфеникол).

Цефтазидим в/в 150-300

мг/кг/сут в 2 введения (детям); 6-9 г/сут в 2 введения 14 сут (взрослым)

+

Ципрофлоксацин в/в 10мг/кг/сут в 2 введения (детям) или по 400мг

р/сут 14 сут (взрослым) или Меропенем в/в 60-120 мг/кг/сут в

введения (детям); 3-6 г/сут в

введения 14 сут (взрослым) или Хлорамфеникол внутрь по 25 мг/кг

р/сут 14 сут 
                           В случае обострения бронхолегочного процесса, вызванного другими микроорганизмами, антибиотик подбирается на основании данных антибиотикограммы или назначаются лекарственные препараты, традиционно эффективные при данных формах инфекции. 
                                                        Противовоспалительная терапия

             При хронической колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa антибактериальная терапия приводит лишь к клиническому улучшению и снижению степени микробной обсемененности, но не способно подавить чрезмерный иммунный ответ организма пациента. 
            В настоящее время у пациентов с муковисцидозом с противовоспалительной целью могут применяться несколько групп лекарственных средств. Однако схемы терапии до конца не разработаны. 
             Длительное использование малых доз ГКС для системного применения позволяет стабилизировать, а в ряде случаев и улучшить функциональные и клинические показатели: 
             Преднизолон внутрь 0,3-0,5 мг/кг/сут через сутки (постоянно) использование ГКС для ингаляционного применения характеризуется меньшим спектром побочных эффектов. В настоящее время продолжается изучение эффективности и безопасности этой группы лекарственных средств. 
            Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства оказывают выраженный противовоспалительный эффект, однако их длительное применение чревато развитием ряда серьезных осложнений. На сегодняшний день рассматривается возможность применения при муковисцидозе нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, селективно ингибирующих циклооксигеназу-2. 
           Макролиды в современных исследованиях рассматриваются не только как антибактериальные лекарственные средства, но и как обладающие противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. Длительный прием лекарственных средств этой группы замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у пациентов с муковисцидозом и показан как дополнение к базисной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa и низких показателях функции внешнего дыхания. Азитромицин внутрь 250 мг/сут через 2 суток 6 мес или Кларитромицин внутрь 250 мг/сут через сутки 6 мес

                     Фармакотерапия недостаточности поджелудочной железы 
             Нормальное физическое развитие - одна из основных задач лечения больных муковисцидозом. При устранении дефицита массы тела значительно улучшается прогноз заболевания в целом. У больных повышается активность, стремление к физическим упражнениям, аппетит. 
        Дефицит массы тела развивается вследствие:нарушения переваривания и всасывания жиров и белков на фоне недостаточности поджелудочной железы;недостаточного потребления пищи пациентами с плохим самочувствием;возрастающей потребности в калориях вследствие повышения нагрузки на органы дыхания;хронических инфекционных заболеваний органов дыхания.

              Синдром мальабсорбции у пациентов с муковисцидозом успешно лечится панкреатическими ферментами. Микрогранулы или микротаблетки с различным содержанием панкреатических ферментов (в дозировке обычно указывается активность в ЕД по липазе), покрытые рН-чувствительной оболочкой и помещенные в желатиновые капсулы, являются эффективными современными лекарственными препаратами и широко применяются в медицинской практике. рН-чувствительная оболочка микротаблеток и микрогранул растворяется только в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, не разрушаясь в кислой среде желудка. 
           Панкреатические ферменты применяются во время еды - либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема перед едой и между первым и вторым блюдом. Панкреатические ферменты не следует назначать после еды. Капсулы, содержащие мелкие, покрытые оболочкой микротаблетки и микросферы, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи или проглатывать целиком, не вскрывая, если ребенок уже достаточно большой. 
                  Подбор доз панкреатических ферментов пациентам с муковисцидозом осуществляется индивидуально. Рекомендации по подбору доз (ЕД по липазе) микросферических панкреатических ферментов для пациентов с муковисцидозом:

дети грудного возраста - около 4000 ЕД на 100-150 мл молока;

дети старше 1 года:

-6000 ЕД /кг/сутки +

-1000 ЕД /кг/основной прием пищи +

-500 ЕД /кг/дополнительный прием пищи. 
                  Отсутствие клинического эффекта от заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (дозы > 3000 ЕД /кг/в еду) может быть связано с повышенной pH желудка или двенадцатиперстной кишки (при этом оболочка микросфер или микротаблеток в кислой среде двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника не растворяется, и, соответственно, не действует фермент). В этой ситуации необходимо длительное применение лекарственные средства, угнетающих секрецию соляной кислоты слизистой желудка - антагонистов Н2-рецепторов или ингибиторов протонного насоса. 
                   Важно помнить, что недостаточность поджелудочной железы при муковисцидозе никогда не поддается полной коррекции: всегда сохраняется тот или иной уровень стеатореи, превышающий нормативный показатель, поэтому не имеет смысла постоянно повышать дозу ферментов вплоть до очень высокой. 
                    Жирорастворимые витамины (А, Д, Е и К) следует добавлять к пище ежедневно. У пациентов с муковисцидозом, не принимающих витамины, обычно развиваются признаки авитаминоза А. Следует учитывать, что даже при низком уровне витамина Е в плазме может не выявляться никаких клинических симптомов авитаминоза. Витамин К необходимо добавлять пациентам с заболеваниями печени и при длительном приеме антибиотиков. Суточная доза жирорастворимых витаминов для пациентов с муковисцидозом должна превышать стандартную рекомендуемую дозу для здоровых детей в 2 и более раз.

            Рекомендуемые суточные дозы жирорастворимых витаминов для пациентов с муковисцидозом 
           Витамин ВозрастСуточная дозаВитамин А-5000-10 000 ЕДВитамин Д-400-800 ЕДВитамин Е0-6 мес. 6-12 мес. 1-4 года 4-10 лет 10 лет25 мг 50 мг 100 мг 100-200 мг 200-400 мгВитамин К0-1 год Старше 1 года2-5 мг 5-10 мг 
                                           Терапия мекониального илеуса 
                 Пациентам с мекониальным илеусом, не осложненным перфорацией стенки толстой кишки, показаны контрастные клизмы с высокоосмолярным раствором. Следует назначать несколько контрастных клизм. При этом важно, чтобы раствор достигал подвздошной кишки и стимулировал выделение жидкости в просвет толстого кишечника, а следовательно, выделение оставшегося мекония. Эти процедуры необходимо сочетать с внутривенным введением больших количеств жидкости. Контрастные клизмы относятся к сравнительно опасным процедурам, поэтому они должны выполняться опытными врачами в условиях стационара, имеющего возможность в случае необходимости произвести экстренное хирургическое вмешательство. 
                     Большинству новорожденных с мекониальным илеусом проводится хирургическое лечение, которое заключается в прочищении проксимальных и дистальных отделов кишки, а также аккуратном вымывании максимально возможного количества мекония. Гангренозные или поврежденные участки кишки подлежат резекции. Для промывания кишечника в послеоперационном периоде необходим свободный доступ к дистальному и проксимальному отделам кишечника, поэтому операция завершается наложением двойной энтеростомы или энтеро-энтеростомы, которые обычно закрываются по мере обеспечения устойчивого пассажа каловых масс.

                         Лечение при обструкции дистальных отделов тонкой кишки

При нетяжелом состоянии хороший  эффект могут оказать лактулоза или ацетилцистеин:

Ацетилцистеин внутрь по 200 - 600 мг 3 р/сут (до устранения симптомов) или

Лактулоза внутрь по 2,5 мл

р/сут, до устранения симптомов (детям младше 1 года); по 5 мл 2 р/сут, до устранения симптомов (детям 1-5 лет); по 10 мл 2 р/сут, до устранения симптомов (детям 6-12 лет) 
                                   Общие принципы лечения при тяжелом состоянии: 
-лечение только в условиях стационара под хирургическим наблюдением;

-наблюдение за электролитным и водным балансом; 
-введение больших объемов электролитных растворов, обычно применяемых для очищения кишечника

-перед хирургической операцией или рентгенографией; 
-высокоосмолярные клизмы. 
В клизмах: 
Ацетилцистеин, 20% раствор, 20-50 мл 
+

Натрия хлорид 50 мл 2 р/сут 
                       Полное очищение кишечника от фекальных масс может потребовать нескольких дней; хирургическое вмешательство следует предпринимать только в случаях необратимой обструкции. 
                    В последующем необходима коррекция дозы панкреатических ферментов и тщательное наблюдение за динамикой состояния пациента. При необходимости можно использовать пероральные слабительные. 
                     Необходимо помнить, что, помимо обструкции дистальных отделов тонкой кишки, у пациентов с муковисцидозом может развиваться инвагинация кишки, аппендицит и болезнь Крона.