Муковисцидоз (кистозный фиброз)

 Содержание

1. Введение

2. Генетика

3. Патогенез

3.1 Бронхолегочная система

3.2 Инфекция

3.3 Поджелудочная железа

3.4 Тонкая кишка

3.5 Печень

3.6 Кожные покровы

4. Клинические  проявления. Возрастные особенности  клинических проявлений муковисцидоза

4.1 При рождении

4.2 На первом году  жизни

4.3 В дошкольном возрасте

4.4 В школьном возрасте

5. Диагностика

5.1 Потовая проба

5.2 Генетическое тестирование

5.3 Неонатальная диагностика

5.4 Тесты на недостаточность  функции поджелудочной железы

5.5 Исследование функции внешнего дыхания

5.6 Пренатальная диагностика

6. Терапия

6.1 Терапия бронхолегочных  проявлений

6.1.1 Кинезитерапия

6.1.2 Физические упражнения

6.1.3 Муколитическая терапия

6.1.4 Ингаляционная терапия

6.1.5 Антибиотикотерапия

6.2 Терапия недостаточности поджелудочной железы

6.3 Диетотерапия

7. вывод

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Муковисцидоз (кистозный фиброз) — системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена муковисцидоза и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.

 

Болезнь впервые была описана сравнительно недавно, в 1938 г. Патологоанатом Дороти Андерсен описала  кистозную дегенерацию поджелудочной  железы в сочетании с легочной патологией у маленьких детей. Тогда  возникло английское название болезни — Cystic fibrosis (кистозный фиброз). В 1946 г. Farber предложил термин «муковисцидоз» (от лат. mucus — слизь, viscus — вязкий), указывая на роль повышения вязкости экскрета, выделяемого экзокринными железами. Однако еще раньше, в старинных немецких сказаниях, указывалось, что если во время обряда крещения при поцелуе ребенка ощущается соленый привкус кожи — священник делал вывод, что ребенок обречен.

 

Муковисцидоз (МВ) — одно из наиболее частых моногенно наследуемых  заболеваний с полиорганной манифестацией. Эта патология приобретает в последние годы важную медико-социальную значимость в нашей стране, что можно связать, с одной стороны, с низкой продолжительностью жизни больных, ранней инвалидизацией, необходимостью постоянного проведения лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения, проблемами выявления и диагностики, полимедикаментозным лечением данного контингента больных, дороговизной жизненно важных медикаментов, обязательностью обучающих программ, а с другой стороны — со значительным прогрессом как в области ранней, вплоть до пренатальной, диагностики, так и, особенно, в терапии, включая генную инженерию.

 

В развитых станах в последние  годы отмечается рост числа больных  МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из безусловно фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых.

 

 

Частота МВ в разных популяциях, нациях и этнических группах варьирует, составляя в среднем 1 : 2–2,5 тысячи новорожденных у представителей белой расы. У представителей негроидной расы частота МВ в среднем ниже и составляет 1 : 9–10 тысяч новорожденных, а у представителей желтой расы данное заболевание встречается значительно реже. Распространенность в России ниже, чем в европейских странах.

По данным обследования населения, в Москве и Санкт-Петербурге распространенность МВ составляет 1 : 5,5–10 тысяч новорожденных.

 По оценкам Всемирной  организации здравоохранения, ежегодно  в мире рождается 45–50 тысяч  детей с МВ, а гетерозиготных носителей заболевания насчитывается десятки миллионов.

 

Раньше это была проблема педиатров, в настоящее время  все большее число специалистов разного профиля вовлекается  в ее решение. Если в 50-х годах  более 60 % больных МВ умирало в  возрасте до 1 года, то в настоящее время более 32 % наблюдаемых в США больных МВ старше 18 лет, а к 2010 году больных старше 60 лет будет более 180 человек.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Генетика

 

Муковисцидоз наследуется  по аутосомно-рецессивному типу. Так  как оба родителя гетерозиготны по аномальному гену МВТР и, следовательно, являются лишь его носителями, вероятность рождения ребенка с МВ равна 25% (рис.1). При каждой последующей беременности этот показатель риска остается неизменным: "риск не имеет памяти".

Клинические проявления МВ развиваются только у гомозигот  по аномальному гену МВТР, у его  носителей обычно не выявляется никаких  симптомов заболевания.

Ген МВТР был изолирован в 1989г. Он содержит 27 экзонов(это последовательность ДНК, которая представлена в зрелой РНК) охватывает 250000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы. На сегодняшний день выделено более 1000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ. Проведенные в 1999-2000 г. мультицентровые исследования с участием отечественных ученых (Н.И.Капранов, Е.К.Гинтер, В.С.Баранов) охватили 17 стран Центральной и Восточной Европы, включая Россию.

Рис. 1. Особенности наследования муковисцидоза

 

 

Прогресс в изучении генетики МВ важен не только в перспективе  генной терапии, но и в возможности первичной его профилактики (предупреждения рождения больного МВ).  Эффективная дородовая ДНК-диагностика МВ осуществляется в Москве, Санкт-Петербурге.

Кроме того ДНК-обследование помогает в дифференциальной диагностике  сложных форм МВ. Мутации гена МВТР в гомозиготном состоянии приводят к нарушению синтеза белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, через который происходит пассивный транспорт ионов хлора. Этот белок называют муковисцидозным трансмембранным регулятором (МВТ).

 

3. Патогенез

Термин "муковисцидоз" введен в связи с тем, что секрет экзокринных желез становится особенно вязким, что объясняет большинство  патологических процессов, лежащих  в основе патогенеза заболевания.

 

3.1 Бронхолегочная  система

 

Железы слизистой, выстилающей  респираторные пути, вырабатывают большое  количество вязкого секрета, который, скапливаясь в просвете бронхов, приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В результате инфицирования  неподвижной и вязкой слизи патогенной микрофлорой развивается гнойное воспаление. Соответственно слизистый секрет замещается гнойным. Вследствие нарушения естественного пассажа мокроты, который осуществляется движениями реснитчатого эпителия ("цилиарного эскалатора"), нарастает обструкция, что ведет к интенсификации инфекционного процесса и формированию порочного круга: обструкция-инфекция-воспаление.

В стенках бронхов  выявляются признаки воспаления различной  степени тяжести. Клеточные структуры, обеспечивающие прочность бронхиальной стенки, разрушаются, что приводит к формированию бронхиолоэктазов и бронхоэктазов.

Поскольку процесс полной облитерации (заращение или закрытие полостного или трубчатого органа вследствие разрастания ткани (чаще соединительной), идущего со стороны его стенок.) мелких бронхов происходит достаточно быстро, задержка воздуха в респираторных путях происходит уже на ранних стадиях заболевания. Прогрессирующая обструкция бронхов и задержка воздуха может сопровождаться образованием ателектазов и эмфиземы.

По мере нарастания тяжести заболевания выявляются распространенные бронхоэктатические изменения и признаки разрушения паренхимы легких, нарастает гипоксемия, развивается легочная гипертензия и легочное сердце. Соответственно, продолжительность жизни больного муковисцидозом определяется в первую очередь состоянием бронхолегочной системы.

Различают 4 стадии патологических изменений бронхолёгочной системы  при муковисцидозе:

 

1-стадия — стадия  непостоянных функциональных изменений,  которая характеризуется сухим  кашлем без мокроты, незначительной или умеренной одышкой при физических нагрузках. Продолжительность данной стадии может составлять до 10 лет.

2-стадия — стадия  развития хронического бронхита, которая характеризуется наличием  кашля с отделением мокроты,  умеренной одышкой (усиливается при напряжении), формированием деформаций концевых фаланг пальцев. При аускультации выслушиваются влажные, «трескучие» хрипы на фоне жесткого дыхания. Продолжительность данной стадии может составлять от 2 до 15 лет.

3-стадия — стадия  прогрессирования бронхолёгочного процесса с развитием осложнений. Формируются зоны диффузного пневмофиброза и ограниченного пневмосклероза, бронхоэктазы, кисты и выраженная дыхательная недостаточность в сочетании с сердечной недостаточностью по правожелудочковому типу («лёгочное сердце»). Продолжительность стадии от 3 до 5 лет.

4-стадия характеризуется  тяжёлой кардио-респираторной недостаточностью, которая в течение нескольких  месяцев приводит к смерти  больного.

 

 

3.2 Инфекция

 

В условиях мукостаза  и бронхиальной обструкции у детей с МВ уже в течение первого года жизни или позднее, часто на фоне вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов.

Наиболее распространенными  являются палочка инфлюэнции (Haemophilius influenzae), золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) и синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa).

Как правило, в первую очередь респираторные пути инфицируются St. aureus, а затем часто присоединяется P. aeruginosa. Если возбудитель (золотистый стафилококк, синегнойная палочка и др.) регулярно более 6 месяцев высевается из бронхиального секрета, применяется термин хронической синегнойной или стафилококковой инфекции. Развитие хронической синегнойной инфекции нижних дыхательных путей обычно сопровождается нарастанием респираторной симптоматики и прогрессивным ухудшением функции легких. При этом синегнойная палочка может трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы.

 

 

 

Мукоидные формы синегнойной палочки окружены слизистой капсулой (алгинатом), защищающей их от действия антибиотиков, антител и других факторов иммунной защиты. При хронической синегнойной инфекции санация бронхиального дерева от синегнойной палочки практически невозможна.

 

3.3 Поджелудочная  железа

 

Сгущение секрета поджелудочной  железы плода часто приводит к  обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. В результате, панкреатические  ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизису ткани поджелудочной железы. На более отдаленных стадиях этого процесса, часто уже на первом месяце жизни, тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани — отсюда другое название заболевания: "кистофиброз".

Неминуемым следствием разрушения поджелудочной железы становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, прежде всего жиров и белков. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка. Некоторые мутации гена МВ (IY и Y класса) связаны с медленным развитием описанного выше хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции поджелудочной железы в течение многих лет.

 

 

3.4 Тонкая кишка

 

Примерно у 20% новорожденных, страдающих МВ, нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке сопровождаются развитием  мекониального илеуса (Мекониевая непроходимость кишечника), развивающегося в результате закупорки дистальных отделов тонкой кишки густым и вязким меконием.

При этом в ряде случаев  развивается атрезия тонкой кишки. Стенка чрезмерно расширенной кишки  может разрываться еще до рождения ребенка, что приводит к мекониальному  перитониту. За редким исключением наличие мекониального илеуса свидетельствует о муковисцидозе.

"Синдром дистальной  интестинальной обструкции" (СДИО) или "эквивалент мекониального  илеуса" - термин, используемый для  обозначения острой, подострой или  хронической обструкции дистальных отделов тонкой и проксимальных отделов толстой кишок клейким секретом слизистой и каловыми массами. СДИО является клиническим признаком муковисцидоза у детей и взрослых. Другой причиной интестинальной обструкции у детей, больных муковисцидозом, может служить инвагинация тонкой кишки.

 

3.5 Печень

 

В редких случаях в  качестве клинического признака муковисцидоза  выступает длительная неонатальная желтуха, связанная с "синдромом  сгущения желчи". Фиброз печени, развивающийся  в той или иной степени почти у всех больных МВ,

 в 5-10% наблюдений  прогрессирует до тяжелого заболевания  печени с билиарным циррозом  и портальной гипертензией.