Общая фармакология

 

 

 

 

             БИОТРАНСФОРМАЦИЯ  ЛЕКАРСТВ.

     Большая часть чужеродных  для организма веществ и, в  частности, лекарств подвергается  биотрансформации, т.е. превращению.

    Цель БТ – перевести  вещество в более водо-растворимое соединение, которое легко вывести из организма (с мочой, потом, желчью). В большинстве случаев при этом образуется менее активные токсичные соединения, чем исходные лекарства. Основные превращения лекарственных веществ  (более 90%) происходят в клетках печени при участии специальных ферментов. Печень постоянно подвергается воздействию различных веществ поступающих из кишечника и в процессе эволюции ее клетки выработали свойства быстрого производства ферментов, разрушающих чужеродные организму вещества – ксинобиотиков. Существует большие количество ферментов. Основное значение имеют микросомальные ферменты (находятся в микросомах печени), меньшее значение- немикросомальные ферменты различной локализации (печень, кишечник, плазмы, ткани).

Ферменты организма имеют огромную мощность. Некоторые вещество в производственных условиях для окисления требуют  высоких температур, давления, концентрированной  кислоты, щелочи. В организме реакции  идут легко и быстро.

Небольшое количество веществ может  инактивироваться в ЖКТ, легких, коже, плазме крови и др. Некоторые вещества или часть веществ может выводиться в неизменном виде.

     На биотрансформацию  могут влиять возраст, пол,  заболевание печени, генетические  факторы и др.

     БТ в печени протекает  с помощью следующих реакций:

Несинтетические реакции – метаболическая трансформация

         1.Окисление  R-CH₃           R-CH₂-OH (барбитураты аминазин, атропин…)

         2. Восстановление  R-NO₂          R           NH₂ (левомитецин, метронидазол)

3.Дезаминирование R-----CH₂-NH₂         R----- C_-H^=O (HA)

4. Гидролиз R-C-O-R`       R-COOH + R`OH (новокаин, аспирин)

                         O

    В реакциях 1-4 идет образование  веществ с меньшим размером  молекулы, чем исходное вещество. Такие вещества называют метаболитами.

 

Синтетические реакции

         5. Конъюгация – связывание лекарственного вещества, с каким либо соединением, присутствующим в организме (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, метильные и ацетильные группы и др.) с эндогенным субстратом. Соединение идет через группировки – OH, NH_2,  СОО -… При этом наблюдается укрупнение молекулы – конъюгаты Н2N-R   CH3-C-NH-R (САП)                      (САП, морфин, ГИНК, изадрин…).                       О

Метаболизм может идти в нескольких вариантах:

А) ЛВ        μ Г) ЛВ        К

Б) ЛВ       μ1    Д) ЛВ      μ           К

            μ 2    

          μ2    

В) ЛВ       μ1        μ 2        μ2       

     Некоторые вещества  могут изменить активность ферментов  печени (МФП):

         а) повышают – индукторы (барбитураты, противосудорожные);

         б) понижают  – ингибиторы (низорал, метронидазол).

 

ПУТИ  ВЫВЕДЕНИЯ  ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ  (ЭКСКРЕЦИЯ)

     Л.В. выводятся из  организма либо в неизменном  виде, либо в виде метаболитов и конъюгатов.

1. Основной путь – выведение через почки с мочой

А) полярные, водорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках и быстро выводятся;

Б) неполярные, липофильные вещества после фильтрации возвращаются опять в кровь. Затем поступают в печень и подвергаются БТ. Образовавшиеся водорастворимые метаболиты выводятся через почки. Полярные вещества плохо реабсорбируются, а неполярные вещества хорошо

         Через почки  выводится только свободная фракция  лекарства, не связанная с белками. Имеет значение рН мочи, см.выше.

          При  заболевании почек их способность  выводить лекарственные вещества  снижается.

2. Через ЖКТ

         а) через  кишечник – выводятся вещества, которые не всасываются в ЖКТ  (фталазол, активизированный уголь);

         б) с  желчью – всосавшиеся вещества поступают в печень       желчь        просвет кишечника (САП, противотуберкулезные, некоторые АБ).

Некоторые вещества выделяющиеся с  желчью, могут повторно всасываться  в кровь и в дальнейшем вновь  выделяться в кишечник и так несколько раз (кишечно-печеночная циркуляция)

          в) через  эпителий ЖКТ может идти секреция  веществ из плазмы крови в  просвет кишечника (тяжелые металлы,  сенна)

3. Через легкие – газообразные или летучие вещества (средства для наркоза, NH₄OH, C₂Н₅ОН).

 

4. Через секреты желез

• со слюной – эритромецин, иодиды, ампициллин, Bi;
• с потом – пенициллины, гриозеофульвин;
• со слезами – рифампицин;
• через кожу – соли тяжелых металлов;
• с молоком матери – седативные, снотворные, анальгетики, алкоголь, никотин, противомикробные средства, глюкокортикоиды и др.

 

 

 

 

 

 

 

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ (ФКП)

ФК-ие процессы характеризуются ФКП, которые отражают различные этапы  ФК ЛВ (отдельное направление).

1. Биодоступность – кол-во ЛВ (часть вводимой дозы), поступающая в общий кровоток. Выражается в % от введения дозы.

Для оказания лечебного действия ЛВ должно быть доставлено с места введения к месту действия.

При в/в вещество полностью поступает  в кровяное русло. При других путях  введения вещество должно пройти различные  барьеры, и только часть его попадет  в системный кроваток. Сила эффекта зависит от величины этой части (нитроглицерин – БД=15%).

БД зависит от пути введения, ЛФ, особенностей организма (нарушение  всасывания).

2. Т1/2 – период полувыведения. Время в течении которого концентрация ЛВ в плазме крови уменьшится на 50% от ее начальной величины (печень).
3. Клиренс – характеризует способность организма к элиминации ЛВ (к очищению организма). Этот показатель отражает объем плазмы крови, который очищается от ЛВ за единицу времени.

Различают клиренс: почечный, печеночный, общий.

Элиминация – это удаление чужеродного вещества из организма. Складывается из биотранформации и экскреции.

 

 

 

 

 

 

 

 

ФАРМАКОДИНАМИКА

Под влиянием ЛВ в тканях происходят физические и биохимические изменения, приводящие к лечебному или побочному  действию = Ф.эффект.

ФД изучает ФЭ (какой, где, как, от чего зависит)

 

Фармакологический эффект – физические и биохимические изменения приводящие к терапевтическому или побочному действию

 

Какой	Гипотензивный, обезболивающий, мочегонный, снотворный, спазмолитический, слабительный, противомикробный, противокашлевой и т.д.
Где - локализация	ЦНС (кора, подкорка, гипоталамус, спинной  мозг), ЖКТ (желудок, кишечник, печень …), кашлевой центр, слизистые оболочки, сосудистая стенка и т.д.
Как	См. «Типовые механизмы действия»
От чего зависит	Доза, курс, возраст, пол, индивидуальные особенности (сопутствующие заболевания, аллергия, диосинкразия, состояние  ЦНС…), взаимодействие с другими  средствами, ЛФ (ампулы таблетки, гель суппозитории)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ФАКТОРЫ,  ВЛИЯЮЩИЕ  НА  ДЕЙСТВИЕ  ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

    Действие лекарства зависит  от внешних и внутренних факторов:

1. Свойство самого Л.В. (внешнее).
2. Особенности организма (внутреннее).
1. а) Физические свойства Л.В. – агрегатное состояние, М.М., растворимость, степень диссоциации и др. Определяет силу и скорость эффекта.

           б) Химическое строение – наличие активных группировок, форма и размер молекулы, расстояние между активными центрами… Дает возможность взаимодействовать с рецептором.

           в) Изомерия – оптическая, геометрическая, конформационная (камфора, НА, левомицетин).

          Работают  изомеры «-»  цис-

         Малоактивные  изомеры «+»  транс-

         г) Лекарственная форма

         д) Доза 

2. а) Возраст – чувствительность к Л.В. может меняться от возраста: дети, взрослые, пожилые.

                             - масса тела, работа ферментов,  чувствительность рецепторов, всасывание, связь с белками, работа физиологических  систем (печень, почки, кровообращение).

         б) Пол – обычно обезвреживание чужеродных веществ у женщин происхо-дит медленнее, чем у мужчин. Они сильнее реагируют на психотропные, гормональные вещества, никотин, алкоголь, снотворные. На них слабее действует сердечно-сосудистые средства, морфин, соли тяжелых металлов. Изменяется чув-ствительность к лекарственным средствам во время менструации, беременности, лактации.

         в) Генетические факторы (наследственность) – «фармакогенетика». Реакция на Л.В. может быть генетически обусловлена и передаваться по наслед-ству. Эта реакция может быть сильнее или слабее обычной.

    ПРИМЕР: разрушение ГИНГ.

         г) состояние организма

• жаропонижающие, болеутоляющие, СГ;
• заболевание печени или почек;
• тип ВНД, состояние психики, эмоциональный фактор важны для веществ, действующих на ЦНС.

При головной боли, бессоннице, кашле, ЦБС, гипертонии I стадии, бронхиальной астме и др.

    Плацебо может вызвать облегчение в 30% случаев.

 

         Д) Биоритмы – суточные, сезонные… Все системы нашего организма в течение суток имеют периоды mах и min активности. Сила фармакологического эффекта может меняться в зависимости от того, в какой момент цикла назначено лекарство.

    ПРИМЕР: морфин – сильнее  днем, т.к. больше энкефолинов;

                      НГ – утром, 

                      аспирин – утром;

                      «статины» - на ночь (синтез ХС);

                      мочегонные – утром,

                      Женьшень – зима-осень.

        Е) Прием пищи. Сочетание с алкоголем и табаком.

 

ВОПРСЫ  ДОЗИРОВАНИЯ.

    Выраженность эффективности зависит от дозы. Доза – количество вводимого в организм вещества. Выражается в весовых, объемных или условных (ЕД) единицах. Дозы различаются по мере их увеличения.

    Терапевтические дозы (лечебные) – при введении которых достигается лечебный эффект.

         А) min терапевтическая – при введении которой наблюдаются минимальные лечебное действие;

         Б) средняя  терапевтическая – дает выраженный  лечебный эффект у большин-ства  больных;

         В) высшая (max) терапевтическая – наибольший терапевтический эффект без наличия токсического действия.

    Токсические дозы.

    Летальная  доза.

Разовая доза – на 1 прием.                      Выделяют высшие дозы:

Суточная доза - на 1 день.                          парацетамол – р.д.- 0,5       в.рд – 1,0

Курсовая доза – на курс лечения.             указываются для определенного пути введения (внутрь, в/венно).                                                      

     Для противомикробных  средств устанавливают ударную и поддерживающую дозы. Детские дозы рассчитывают исходя из массы тела или берут определенную часть от дозы взрослого.

    ПРИМЕР: 1год – 1/12 от  взрослого;

                      2 года – 1/8 от взрослого;

                      4 года – 1/6 от взрослого…

    Детям после 12лет можно  назначать взрослую дозу. Для  пожилых людей часто берут  1/2 или 2/3 от взрослой дозы.

         Терапевтическая широта – диапазон от min терапевтической до min токси-ческой дозы. ( от min до высшей). Чем больше Т.Ш., тем меньше токсичность вещества.

    ПРИМЕР:  А – ТШ=0,1

                       Б – ТШ= 0,8

 

 

 

 

 

 

 

ВИДЫ  ДЕЙСВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ  ВЕЩЕСТВ

    При анализе действия  Л.В. на организм следует учитывать  с какими тканями организма   оно вступает в прямое взаимодействие в момент проявления фармакологического эффекта.

    Выделяют три основных  вида действия:

1. местное действие;
2. резорбтивное действие;
3. рефлекторное действие.

    Местное действие – совокупность изменений, возникающих на месте введения лекарственных веществ (до всасывания).

    ПРИМЕР: местные анестетики, вяжущие средства, адсорбирующие  средства; мази, крема, капли в  нос, глазные, ушные; растворы  для наружного применения (полоскания).

    Резорбтивное действие – совокупность изменений, возникающих после попадания Л.В. в кровь (после всасывания). Свойственно большинству лекарственных средств. Эффект развивается далеко от места введения.

    ПРИМЕНР: снотворные, обезболивающие, жаропонижающие, мочегонные…

    Рефлекторное действие – развивается в результате взаимодействия Л.В. с Ч.Н.О. и реализуется через рефлекторную дугу. Данное действие проявляется со стороны органов и систем, не находящихся в непосредственном контакте с лекарством.