Оптимизация проведения технологического процесса изготовления стерильных растворов

    В  Российских правилах  GMP первостепенное внимание уделено  производству препаратов для парентерального применения, качество  которых должно быть  особенно  высоким.  Необходимость строгой регламентации условий их производства связана с жёсткими требованиями, предъявляемыми к качеству готового продукта (стерильность, апирогенность, отсутствие механических включений), что обусловлено повышением риска при парентеральном введении лекарственных средств, когда не действуют защитные барьеры организма. Работа по правилам GMP основана на организации «чистого»  производства, высокой квалификации и ответственности персонала, точности и достоверности ведения документации.

    К наиболее важным  факторам, определяющим качество  продукции, или потенциальным причинам  ошибок относят:

1. Механические средства – это  помещения, оборудование, аппаратура.

2. Материалы – это сырьё (активное и неактивное), тара и упаковка, этикетки и маркировка, сопутствующие материалы, конечные партии продуктов, вспомогательные материалы и др.

3. Методы и процедуры – это  технологии, общие и рабочие формулы, инструкции и др.

4. Персонал – группа людей, имеющая специальное образование и способная выполнять операции, связанные с производством лекарственных средств, упаковкой, контролем качества, складированием, реализацией, обслуживанием, устранением неполадок и др.

    Персонал должен обладать знаниями и опытом, необходимыми для производства стерильных лекарственных средств, в том числе знаниями по гигиене и основам микробиологии.

   Из всех вышеперечисленных качеств самым важным является персонал, занятый на производстве, принимающий решения и действующий в соответствии с этими решениями. Без высококвалифицированных сотрудников, даже имея оборудование, отвечающее всем необходимым требованиям, нельзя создать полное соблюдение правил GMP на производстве.

  Таким образом, работа по  правилам GMP – это психологический настрой всего коллектива на выпуск качественной и безопасной лекарственной продукции, стимулируемый организацией производства и системой контроля.

   Для соответствия лекарственных  средств стандартам GMP необходимо  принять меры для усиления всех вышеуказанных элементов.

 

Требования приказа № 309 к асептическому блоку

Санитарные требования к помещениям и оборудованию асептического блока

1. Помещения асептического блока  должны размещаться в изолированном  отсеке и исключать перекрещивание "чистых" и "грязных" потоков. Асептический блок должен иметь отдельный вход или отделяться от других помещений производства шлюзами.

2. Перед входом в асептический  блок должны лежать резиновые  коврики или коврики из пористого  материала, смоченные дезинфицирующими средствами.

3. В шлюзе должны быть предусмотрены: скамья для переобувания с  ячейками для спецобуви, шкаф  для халата и биксов с комплектами  стерильной одежды; раковина (кран  с локтевым приводом), воздушная  электросушилка и зеркало; гигиенический  набор для обработки рук; инструкции о порядке переодевания и обработке рук, правила поведения в асептическом блоке.

4. В ассистентской-асептической  не допускается подводка воды  и канализации. Трубопроводы для  воды очищенной следует прокладывать  таким образом, чтобы можно было легко проводить уборку.

5. Для защиты стен от повреждений  при транспортировке материалов  или продукции (тележки и др.) необходимо  предусмотреть специальные уголки  или другие приспособления.

6. Для исключения поступления  воздуха из коридоров и производственных помещений в асептический блок в последнем необходимо предусмотреть приточно-вытяжную вентиляцию, при которой движение воздушных потоков должно быть направлено из асептического блока в прилегающие к нему помещения, с преобладанием притока воздуха над вытяжкой.

7. Рекомендуется   с   помощью   специального   оборудования

создание   горизонтальных   или  вертикальных  ламинарных  потоков чистого воздуха во всем помещении или в отдельных локальных  зонах для  защиты  наиболее  ответственных участков или операций (чистые камеры). Чистые камеры или столы  с ламинарным  потоком  воздуха должны   иметь   рабочие поверхности   и   колпак   из  гладкого прочного  материала.   Скорость  ламинарного  потока - в  пределах -0,3-0,6 м/c при регулярном контроле  стерильности воздуха  не реже 1 раза в месяц.

8. Для дезинфекции воздуха и  различных поверхностей в асептических  помещениях устанавливают бактерицидные  лампы (стационарные и передвижные  облучатели) с открытыми или экранированными  лампами. Количество и мощность бактерицидных ламп должны подбираться из расчета не менее 2 - 2,5 Вт мощности неэкранированного излучателя на 1 куб. м объема помещения. При экранированных бактерицидных лампах 1 Вт на 1 куб. м. Настенные бактерицидные облучатели ОБН-150 устанавливают из расчета 1 облучатель на 30 куб. м помещения; потолочные ОБП-300 - из расчета 1 на 60 куб. м; передвижной ОБП-450 с открытыми лампами используют для быстрого обеззараживания воздуха в помещениях объемом до 100 куб. м. Оптимальный эффект наблюдается на расстоянии 5 м от облучаемого объекта.

 

 

 Санитарное содержание  помещений, оборудования, инвентаря

 

1. Перед началом работы необходимо  провести влажную уборку помещений (полов и оборудования) с применением  дезсредств. ЗАПРЕЩАЕТСЯ сухая уборка  помещений.

2. Генеральная уборка производственных  помещений должна проводиться  не реже одного раза в неделю. Моют стены, двери, оборудование, полы. Потолки очищают от пыли влажными  тряпками 1 раз в месяц. Оконные  стекла, рамы и пространство между  ними моют горячей водой с мылом или другими моющими средствами не реже одного раза в месяц.

3. Оборудование производственных  помещений и торговых залов  подвергают ежедневной уборке, шкафы  для хранения лекарственных средств  в помещениях хранения (материальные  комнаты) убирают по мере необходимости, но не реже одного раза в неделю.

4. Уборочный инвентарь должен  быть промаркирован и использован  строго по назначению. Хранение  его осуществляют в специально  выделенном месте (комната, шкафы) раздельно. Ветошь, предназначенная для уборки производственного оборудования, после дезинфекции и сушки хранят в чистой, промаркированной, плотно закрытой таре (банка, кастрюля и др.). Уборочный инвентарь для асептического блока хранят отдельно.

5. Уборку помещений асептического  блока (полов и оборудования) проводят не реже одного раза в смену в конце работы с использованием дезинфицирующих средств. Один раз в неделю проводят генеральную уборку, по возможности с освобождением от оборудования.

Необходимо строго соблюдать последовательность стадий при уборке асептического блока. Начинать следует с асептической. Вначале моют стены и двери от потолка к полу. Движения должны быть плавными, обязательно сверху вниз. Затем моют и дезинфицируют стационарное оборудование и, в последнюю очередь, полы. Все оборудование и мебель, вносимые в асептический блок, предварительно обрабатывают дезинфицирующим раствором. Для уборки и дезинфекции поверхностей рекомендуются поролоновые губки, салфетки с заделанными краями из неволокнистых материалов. Для протирки полов можно использовать тряпки с заделанными краями из суровых тканей.

6. Приготовление дезрастворов должно  осуществляться специально обученным  персоналом в соответствии с  действующими инструкциями. Для  дезинфекции поверхностей допускается  использование дезсредств из числа разрешенных Минздравом России.

7. Отходы производства и мусор  должны собираться в специальные  контейнеры с приводной крышкой  с удалением из помещения не  реже 1 раза в смену. Раковины для  мытья рук, санитарные узлы и  контейнеры для мусора моют, чистят и дезинфицируют ежедневно.

8. Санитарный день в аптеках  проводят 1 раз в месяц (одновременно, кроме тщательной уборки, можно  проводить мелкий текущий ремонт).

 

Стадии производства стерильных лекарственных форм в аптечных                условиях

 

I. Подготовительные работы, которые включают в себя:

                            1. Подготовку помещения;

                            2.Подготовку персонала;

                            3.Подготовку вспомогательных материалов, оборудования.

II.Изготовление раствора, состоящее из действий:

1.Отмеривания и отвешивания  компонентов;

                            2.Растворения;

     3.Контроля качества приготовленного раствора.

III.Фильтрование и фасовка:

                     1.Первичный контроль на отсутствие механических включений;

                      2.Качественный и количественный анализ;

                      3.Укупорка.

IV.Стерилизация

V.Контроль после стерилизации:

1.Вторичный контроль на отсутствие  механических включений;

2.Качественный и количественный анализ;

3.Забраковка лекарственной формы, не отвечающей двум предыдущим  требованиям.

VI.Оформление:

1.Наклеивание этикеток, соответствующих  применению готовой лекарственной  формы;

2.Подписи приготовившего, проверившего и отпустившего.

Во избежание загрязнения пылью, а вместе с ней и микрофлорой препараты, употребляемые для приготовления инъекционных растворов и асептических лекарств, хранят в отдельном шкафу в небольших банках, закрытых притертыми стеклянными пробками, защищенными от пыли стеклянными колпачками. При наполнении этих сосудов новыми порциями препаратов банка, пробка, колпачок должны каждый раз подвергать тщательному мытью и стерилизации.

В связи с весьма ответственным способом применения и большой опасностью ошибок, которые могут быть допущены во время работы, приготовление инъекционных растворов нуждается в строгой регламентации и неукоснительном соблюдении технологии.

Не допускается одновременное приготовление нескольких инъекционных лекарств, содержащих различные ингредиенты или одинаковые ингредиенты, но в различных концентрациях, а также одновременное приготовление инъекционного и какого-либо другого лекарства.

На рабочем месте при изготовлении инъекционных лекарств не должно находиться никаких штангласов с лекарственными препаратами, не имеющими отношения к приготовляемому лекарству.

Для фильтрования растворов для инъекций применяют высшие сорта фильтровальной бумаги без выщелачиваемых солей. В устье воронки кладут маленький кусочек длинноволокнистой ваты. Растворы, как правило, фильтруют дважды.

Все инъекционные лекарства до стерилизации должны подвергаться химическому контролю на подлинность, а при наличии химика-аналитика в аптеке - и количественному анализу.

     В аптечной практике для отпуска стерильных растворов применяются склянки соответствующей емкости. Весьма существенно, чтобы они были из стекла нейтральных марок во избежание выщелачивания и появления в растворах осадков и других нежелательных изменений. В отдельных случаях (см. частную технологию) допускаются емкости из стекла АБ-1   (слабощелочное). Более совершенной формой отпуска стерильных растворов из аптек лечебных учреждений в отделение больницы является отпуск в широкогорлых стандартных (могут быть градуированные) склянках разного объёма со стандартной каучуковой пробкой, закрепляемой обжатым алюминиевым колпачком (подобно флаконам с антибиотиками).

 

 Совершенствование лекарственных форм для инъекций

Совершенствование осуществляется по всем направлениям (в соответствии с требованиями, предъявляемыми к ним). Это внедрение приборов, аппаратов и средств малой механизации: дистилляторов, сборников воды для инъекций, мерников-смесителей и мешалок для изготовления инъекционных растворов, аппаратов для фильтрования, устройств для контроля, приспособлений для обжима колпачков на флаконах, стерилизаторов; расширение ассортимента стабилизаторов; внедрение современных методов физико-химического анализов, а также укупорки, упаковки материалов и т.д.

      На рисунке 1 представлена типовая технологическая схема производства растворов.

Рис.1

Система получения воды очищенной управляется с помощью уровнемера, находящегося на емкости хранения воды очищенной. Для того чтобы избежать загрязнений, образующихся на мембране обратного осмоса, система всегда находится или в эксплуатационном, или в циркуляционном в режимах.

Модуль обратного осмоса установки- мембраны изготовленные компанией Hydranautics, модуль изготовлен компанией DOW (США); рекомендуется выбирать мембраны, которые стерилизуются горячей водой (пастеризация) и не нуждаются в химикатах; модуль EDI изготовлен компаниями IONPURE или Electropure.

Приборы и автоматический контроль выбирается на основании технического проекта.

Наиболее часто потребителями выбираются: управление PLC с HMI-визуализацией запросов при комплектации следующими приборами: измерителем проводимости, термометром, расходомером, датчиком давления и другими измерительными и проверочными приборами, с помощью которых можно выполнить следующие задачи: установка и отображение значений технических параметров; управление системами предочистки и обратной промывки; управление и эксплуатация установки обратного осмоса; управление и эксплуатация установки EDI; управление и эксплуатация системы стерилизации высокой температурой; комбинированное управление установкой обратного осмоса совместно с емкостью хранения воды очищенной; управление в аварийных ситуациях: высокий или низкий уровень воды в емкости исходной воды и/или в емкости хранения воды очищенной, высокий или низкий расход чистой воды и воды - солевого концентрата, высокая электрическая проводимость воды очищенной на промежуточных этапах и высокая электрическая проводимость конечной воды (готового продукта).