Оптимизация проведения технологического процесса изготовления стерильных растворов

Трубопроводы изготовлены с помощью орбитальной аргонно-дуговой сварки с паспортизацией операций сварки. Проводится электрохимическая полировка поверхностей, их пассивация с последующей проверкой шероховатости и соответствующей паспортизацией.

Отличительными особенностями комплекса установок обратного осмоса и EDI являются:

• вода на выходе процесса имеет электрическое сопротивление не менее 16МОм•см;
• качество получаемой воды стабильно;
• производство очищенной воды непрерывно;
• автоматическое управление;
• простота в эксплуатации;
• нет необходимости в регенерации, поэтому комплекс может работать непрерывно, не нуждаясь в устройстве для регенерации и соответствующих химикатах;
• компактная конструкция с небольшими габаритами;
• низкие эксплуатационные затраты и расходы на обслуживание.

Система подготовки воды для инъекции является ключевой системой в соответствии с требованиями GMP. Наиболее распространенным оборудованием для получения воды для инъекций является многоступенчатый дистиллятор (рис. 2).

Рисунок 2. Mногоступенчатый дистиллятор

1. Технический пар, 2. Дренаж конденсата, 3. Дренаж воды-концентрата, 4. Дренаж некон-денсируемого газа, 5. Вход исходной воды, 6. Охлаждающая вода, 7. Дистиллированная вода

    Автоматическое управление PLC (PowerLineCommunication) позволяет оценивать качество полученной дистиллированной воды и ее распределение при непрерывном управлении на всех стадиях процесса, комбинированное управление с системой хранения информации и классификационным паролем, а также управление количественными характеристиками испарения.

Безбумажный документооборот (регистрация)- данные процессов регистрируются и запоминаются в электронном виде.

 

Приготовление растворов осуществляют в герметически закрываемых реакторов, снабженных паровой рубашкой и перемешивающим устройством (рис. 3).

 

Фильтрование растворов 

Одним из требований НД является полное отсутствие механических включений видимых невооруженным глазом, что достигается применением фильтрования.

Модуль фильтрации (рис. 4) предназначен для очистки жидкого лекарственного средства от механических и бактериальных загрязнений, накопления очищенного лекарственного средства и его раздачи в зону проведения технологических операций на линиях дозированного розлива и укупорки жидких лекарственных препаратов или иных установок, применяемых при производстве фармацевтической продукции.

Использование модуля фильтрации, накопления и раздачи лекарственных средств позволяет свести к минимуму возможность контаминации фармацевтической продукции при проведении технологических процессов автоматизированного дозированного розлива и укупорки жидких лекарственных препаратов.

 

Рисунок 4. Модуль фильтрации жидких лекарственных средств

1. блок накопления-раздачи, 2. фильтр, 3. входной штуцер, 4. выходной штуцер, 5. фильтродержатели, 6. блок управления, 7. каркас

инфузионный раствор лекарственный инъекция

Модуль фильтрации, накопления и раздачи состоит из блока фильтрации и блока накопления-раздачи лекарственного средства.

Блок управления модулем монтируется на корпусе блока фильтрации и электрическими кабелями соединяется с блоком накопления-раздачи. Блок фильтрации жидкого лекарственного средства представляет собой каркас(7) с установленными на нем фильтродержателями(5), блоком управления (электрошкафом)(6), центробежным электронасосом и соответствующей системой трубопроводов и запорной арматуры. Блок фильтрации имеет специальные сбросные клапана для сброса воздуха при заполнении системы фильтров, а также слива остатков жидкости из трубопроводов при техническом обслуживании (очистка, смена фильтруемого раствора и т. п.).

Блок накопления-раздачи лекарственного средства представляет собой емкость(1) с входным штуцером(3), выходным штуцером (снизу емкости), дыхательным отверстием с фильтром(2) и автоматической системы поддержания верхнего и нижнего уровней жидкости в емкости.

Управление модулем фильтрации осуществляется с блока управления, расположенного на каркасе блока фильтрации.

 

Подготовка тары

Автоматическая моечная установка предназначена для автоматической мойки стеклянных бутылок емкостью от 50 до 450 мл очищенной (апирогенной, инъекционной) водой в условиях фармацевтического производства. В процессе мойки бутылки очищаются от механических и жировых загрязнений.

Обрабатываемые бутылки помещаются на загрузочный накопительный стол; оттуда они подаются на транспортер, где с помощью пневмоцилиндра переворачиваются и подаются в моечную камеру.

Моечная камера состоит из четырех зон. В первой зоне происходит ополаскивание водой очищенной. После первой зоны вода идет в дренаж. Во второй зоне происходит обработка паром. После ополаскивания вода фильтруется (фильтр 5-7 мкм) и подается в первую зону (фильтр (5-7 мкм). Финишная вода подается в третью зону, В четвертой зоне бутылки продуваются стерильным подогретым воздухом.

Вымытые бутылки собираются на накопительном выгрузном столе или (при совмещении установки с другим оборудованием) передаются для выполнения следующих операций: стерилизации, наполнения и укупорки.

          Установка автоматическая моечная конвейерная (с УЗ ванной) (рис. 5) предназначена для автоматизированной мойки бутылок для кровезаменителей объемом до 500 мл с использованием ультразвукового воздействия в водной среде.

 

Рисунок 6. Установка автоматическая моечная конвейерная (с УЗ ванной) 1- поворотный стол; 2- блок управления; 3-конвейер; 4- УЗ-мойка; 5- блок ополаскивания;

 

Установка представляет собой линию, состоящую из блоков (модулей) Состав установки:

Блок управления 2 служит для контроля и управления всеми процессами работы: конвейера; стола поворотного; пневмосистемы; УЗ мойки; клапанов форсунок; линий подачи воды (очищенной и инъекционной).

Блок управления имеет сенсорный экран; работа на нем может осуществляться на русском, английском и немецком языках.

Принцип работы состоит в том,что бутылки по конвейеру 3 направляются с подающего стола 1 к входному звездочному толкателю, который обеспечивает продвижение бутылок к инвертору моечного блока. В инверторе проходного типа бутылки переворачиваются на 180о горлом вниз и подаются далее в барабан моечной камеры 4. Камера представляет собой емкость из нержавеющей стали, заполненную на ¾ подогреваемой водой. В нижней части камеры размещены УЗ-излучатели и ТЭН для подогрева воды. Барабан состоит из 12 секций, вмещающих по 5 бутылок каждая. После того, как группа флаконов продвинется в секцию барабана, барабан поворачивается на 30° и останавливается на 10 секунд. Флаконы находятся в зоне действия ультразвуковых излучателей. УЗ-излучатели постоянно возбуждают в воде ультразвуковые колебания, которые способствуют отделению механических и прочих загрязнений от внутренней и внешней поверхности бутылок. Также в этот момент в блоке ополаскивания происходит последовательная мойка очищенной, а затем инъекционной водой. Каждая группа из 5 флаконов проходит полный оборот барабана и мойку очищенной и инъекционной водой. Из блока ополаскивания бутылки поступают через второй обратный инвертор, разворачивающий бутылки на 180 градусов горлом вверх, в проходной стерилизатор туннельного типа.

 

 

Стерилизация

Стерилизатор туннельного типа марки Getinge (рис. 6) предназначен для термической обработки всех типов стеклянной тары.

Сначала флаконы из моечной установки поступают на входной конвейер из сетки из нержавеющей стали, потом перемещаются в камеру с зоной нагрева, где подвергаются термической обработке. Температура нагрева задается технологией производства лекарственных средств. Под воздействием тепла остаточная влага испаряется.

Далее флаконы поступают в зону охлаждения, где под воздействием очищенного воздушного потока охлаждаются до температуры 30°С. В зоне охлаждения воздушным потоком, пропущенным через фильтры 14 класса очистки, создается избыточное давление.

Интенсивность воздушного потока регулируется.

Рис. 6 Стерилизатор марки Getinge.

Перед выходом флаконов из стерилизатора производится их обработка бактерицидной лампой. Далее флаконы поступают на следующие операции (наполнение, укупорка, этикетировка).

 

 

Наполнение и укупорка флаконов

Автоматическая линия наполнения и укупорки ЛНУ-М (рис. 7) предназначена для дозированного розлива и укупорки жидкостей в любые, как полимерные, так и стеклянные, флаконы емкостью до 450 мл и может быть использована в фармацевтической и других близких областях промышленности. Позволяет создать высокоэффективное производство с соблюдением требований GMP, сократить трудозатраты на операциях розлива и укупорки, уменьшить количество обслуживающего персонала до 1-2 человек, выпускать в смену до 4 000 флаконов.

Работа линии происходит автоматически. Операции выполняемые автоматически: подача пустых флаконов с загрузочного стола по конвейеру к дозирующему устройству, дозированный розлив группой поршневых насосов, установка пробки либо пробки-капельницы во флакон. Исполнительное устройство - вибробункер и специальное устройство для установки пробки. Надевание колпачка с использование вибробункера. Герметичная роликовая закатка либо дозакрутка. Затем происходит выгрузка готовых флаконов на выгрузной накопительный стол по конвейеру.

Если флаконы подаются на линию по транспортеру, то они поступают непосредственно к дозирующему устройству, и в этом случае не нужны загрузочный стол и оператор, производящий загрузку.

Рис. 7 Линия наполнения и укупорки ЛНУ-М.

    Стерилизация  разлитых по флаконам растворов также проходит в стерилизаторе марки Getinge.

 

Нанесение этикеток на флаконы

Автоматическая установка предназначена для нанесения самоклеющихся этикеток на флаконы, бутылки. Применима в условиях производства стерильных и нестерильных жидких лекарственных средств.

Флаконы подаются по конвейеру на позицию наклеивания этикеток. При подходе флакона в зону наклеивания этикеток подается сигнал датчика на срабатывание аппликатора и подачу этикетки. Аппликатор обеспечивает подачу этикетки и удаление защитной ленты. Далее при проходе с вращением флакона с нанесенной этикеткой между губкой и механизмом вертикальной обкатки происходит обжим и наклеивание этикетки на флакон. Конструктивно предусмотрены возможности настройки механизмов установки на разные размеры этикеток и диаметры флаконов, а также возможность изменения и синхронизации скоростей подачи флаконов и этикеток.

Особенности и преимущества: высокая производительность; конструкция соответствует требованиям GMP; возможность перенастройки на различные типы флаконов и бутылок и на разные размеры этикеток; надежность в работе и простота в обслуживании; размещение подающего и накопительного столов относительно конвейера - в соответствии с ТЗ заказчика. Установка может быть доукомплектована термопечатным устройством нанесения цифровой информации.

 

 

 

 

 

 

Практическая часть:

 

Анализ рецептов стерильных лекарственных форм

 

1) Recipe: Solutionis Natrii chloridi 0,9% - 400 ml

                  Sterilisetur!

                  D.S.: Для в/в введения.

 

Паспорт письменного контроля:

Лицевая сторона      Оборотная сторона

12.12.2012 №1       Натрия хлорида

Aquae pro injectionibus 400 ml    0,9*400/100=3,6

Natrii chloridi 3,6           Воды для инъекций 400 мл

Объем 400 мл

Простерилизовано

Приготовил

Проверил

Отпустил

 

Технология:

В прописи выписано лекарственное вещество хорошо растворимое в воде. В асептических условиях в стерильной подставке в 400 мл воды для инъекций растворяем 3,6 натрия хлорида. Полученный раствор передают на анализ аналитику. Затем раствор фильтруют через стеклянный фильтр № 4в стерильный флакон для отпуска. Флакон закрываю стерильной резиновой пробкой и металлическим колпачком «под обкатку», проверяют на механические включения. На металлическом колпачке делают запись перманентным фломастером о составе раствора: вещество, концентрация, также ставится дата и подпись приготовившего раствор.

Затем раствор стерилизуют в стерилизаторе марки Getinge при температуре 120°С 12 минут. После стерилизации раствор отдают повторно на контроль. И затем оформляют к отпуску.

 

Упаковка и оформление:

Стерильный флакон нейтрального стекла укупоривают стерильной резиновой пробкой и металлическим колпачком «под обкатку». Наклеивают номер рецепта и этикетки «Для инъекций», «Стерильно», «Хранить в прохладном месте», «Беречь от детей». Срок годности 30 дней.

 

2) Recipe: Solutionis Acidi aminocapronici 5% - 200 ml

       Sterilisetur!

       D.S.: По 1 чайной ложке 2 раза в день.

Паспорт письменного контроля:

Лицевая сторона      Оборотная сторона

12.12.2012 №2    Кислоты аминокапроновой

Aq. pro injectionibus  150 ml   5*200/100=10,0

Natrii chloridi 1,8      Натрия  хлорида