Современное состояние и перспективы рынка детских лекарственных форм

Распределение лекарственных препаратов

Распределение лекарства в организме  детей осуществляет система кровообращения. Большая роль належит альбумину  плазмы, которая выполняет связывающую  и транспортную функции. Нерастворимые  в воде соединения транспортируются лишь в связном состоянии. Только несвязанная форма может испытать биотрансформации и выделение и совершать продолжительный эффект.

При проведении фармакотерапии необходимо учитывать приведенные ниже особенности  распределения лекарства в раннем детском возрасте.

Связывание лекарства с белками  крови у детей раннего возраста снижено через меньшее содержание общего белка, гаммаглобулинов и  липопротеинов, сниженную способность  альбуминов к связыванию, а также  повышенное содержимое эндогенных веществ, которые конкурируют с лекарством за места связывания в молекулах белков (свободные жирные кислоты, билирубин).

Вещества могут связываться  не только с альбуминами и гликопротеинами, но и с форменными элементами крови. Активность восстанавливающих ферментов эритроцитов (например, глютатионредуктазы) в крови новорожденных значительно меньше, чем у взрослых. Кроме того, в крови новорожденных помещается фетальний гемоглобин, который легко оксидируется. В связи с этим разные окислительные ферменты, которые помещаются в эритроцитах новорожденных, вызовут образование метгемоглобина или гемолиз при введении таких препаратов, как фенацетин, парацетамол, метиленовый синий, викасол.

Проникновение веществ в ткани  зависит от их липоидорастворимости, которая определяется степенью полярности и ионизации молекул лекарства. Чем меньше полярность и ионизация, то лучше вещество растворяется в липоидах и проходит в ткани. Вот почему, например, концентрация дигоксину в плазме в новорожденных выше, чем у старших детей, при введении той же дозы на 1 кг тела новорожденного.

Таким образом, у новорожденных  и детей старшего возраста медикаменты  распределяются иначе, чем в взрослых, что обусловленное более высоким  содержимым воды, в особенности внешнеклеточной, меньшей массой липидов и  белка, а также незрелостью многих ферментных систем.

Элиминация лекарства

Элиминация лекарства — это  суммарный результат биотрансформации препаратов и их вывод из организма  разными путями. Элиминация осуществляется в процессе первого прохождения  вещества сквозь ЖКТ и печень (пресистемная элиминация) и в процессе распределения их в организме (системная элиминация). Два основных органа, элиминирующие лекарство,— это печень и почки.

Биотрансформация лекарства происходит преимущественно в печени, а также  в почках, легких, стенке кишечника и в других органах. Органы и системы детского организма можно расположить за степенью снижения их участия в бютрансформации так: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. Выделяют два этапа биотрансформации лекарства, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение

Первый этап осуществляется с участием монооксигеназних систем, основными  компонентами которых есть цитохроми  Р-450 и НАДФН.

Второй этап — это образования  парных соединений с остатком глюкуроновой, серной и уксусной кислот и коньюгатов с глутатионом и другими аминокислотами. В результате получаются высокополярные, хорошо растворимые в воде метаболиты (фармакологично неактивные), которые почти не проникают у ткани и быстро выводятся почками. Результатом этого процесса есть прекращение фармакологического эффекта лекарства.

Биотрансформация лекарства у  детей происходит медленее, чем у  взрослых, и изменяется в широких  границах под влиянием разных факторов: нарушений гемодинамики, микроциркуляции, гипоксии, питание, КОС и др.

Необходимо отметить, что ряд  лекарства способные ингибировать ферменты печени (эритромицин, левомицетин, индометацин и др.), вследствие чего снижается инактивация другого  лекарства и возрастает их концентрация в крови. Ряд другого лекарства (фенобарбитал, дифенин, ноксирен, амидопирин, бутадион, хлозепид, кофеин, камфара, теофилин, рифампицин и др.) способны стимулировать ферменты печени, ускорять метаболизм лекарства и снижать их эффективную концентрацию в крови.

Экскреция лекарства почками сыграет важную роль в их терапевтическом эффекте. Вывод лекарства почками характеризуется тремя процессами: фильтрацией, секрецией и реабсорбциєю. Чем младше ребенок, тем хуже его организм справляется с выводом веществ, хотя это совсем не означает, что почки ребенка любого возраста не приспособленные к поддержания гемостаза в физиологических условиях.

Снижение функции почек есть одним из важнейших факторов, которые  провоцируют интоксикацию медикаментами.

Применение препаратов с основными  свойствами (натрия гидрокарбонат, диакарб и др.) потенцирует и удлиняет эффекты основ (алкалоиды и др.) и снижает эффекты слабых кислот (салицилаты, индометацин, фенобарбитал и др.), а кислые соединения (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, метионин) действуют в противоположном направлении.

Скорость экскреции почками  зависит от соотношения внутренне  и внешнеклеточной фракции лекарства, которое изменяется при нарушениях КОС, гемодинамики и микроциркуляции.

Экскреция лекарства почками у  новорожденных осуществляется медленнее, чем у старших детей.

Скорость созревания выделительной  функции почек колеблется в широких  границах — от 2 мес. до 2 лет. Поэтому  заранее предусмотреть скорость экскреции почками вещества невозможно, ее необходимо определять. Вещества, которые элиминируются преимущественно путем почечной экскреции, выводятся у детей раннего возраста медленнее, чем у взрослых (в особенности в первые 7-14 мес. жизни), и их необходимо вводить как можно реже. Прежде всего это касается антибиотиков, которые широко применяются в практике лечения детей.

Особенности фармакодинамики в  детском возрасте

Фармакологические эффекты медикаментозных  средств зависят не только от приведенных  факторов, но и от степени морфологической, функциональной зрелости клеток, тканей, систем и органов, которые представляют собой точки приложения лекарства. Анатомо-физиологические особенности организма, который растет, есть одним из важнейших факторов, которые лежат в основе изменения чувствительности ребенка к лечебным веществам на протяжении его жизни.

Среди этих факторов надо отметить в  первую очередь особенности обменных процессов, в частности высший уровень  основного обмена. Дети чувствительны  к потерям жидкости, нарушений  водно-солевого обмена, недостаточного поступления в организм углеводов, белков, витаминов и др.

Следует указать также на особенности  функционирования у детей в разные возрастные периоды эндокринных  желез, которые определяют как уровень  и эффективность регуляторных механизмов организма, который растет, так и  интенсивность метаболических процессов у детей. Для детей раннего возраста характерны недостаточная продукция вазопресина, недостаточная функция коры надпочечных желез, половых желез, которая нередко приводит к усилению действия одних фармакологических средств, например наркотических, и ослабление других.

Ярким примером влияния морфологической, биохимической функциональной зрелости органов на фармакодинамику лекарства  являются возрастные особенности легких, кожи. Например, кожа новорожденных  и детей раннего возраста более  проницаемая, защитная функция ее ниже, что связанно с большим содержимым в ней воды и меньшим — коллагеновых волокон. Кроме того, у новорожденных площадь поверхности тела относительно массы тела большая. В связи с этим местное применение разного лекарства в виде мазей, линиментов может привести к тому, что у детей возникнут общие эффекты, вплоть до интоксикации и даже отравление вследствие резорбции сквозь поврежденную (и даже невредимую) кожу, которая наблюдается при применении салицилатов, растворов фенола, борной кислоты или других медикаментозных средств.

Аналогичные примеры можно привести и относительно органов дыхания. Морфофункциональная незрелость альвеолярных клеток относительно синтеза сурфактанта, которая находится в основном в прямой зависимости от гестационного возраста и зрелость новорожденного, существенным образом влияет на адаптацию легких внутриутробной жизни. Выраженная васкуляризация слизистой оболочки носа и других отделов верхних дыхательных путей обеспечивает склонность к отеку, что при повышенной чувствительности к лекарству может вызвать у ребенка отек гортани, а при интраназальном введении создать опасность резорбтивного действия, например, нафтизина.

Полнокровье, плотность и меньшая эластичность легких у детей раннего возраста, меньший объем грудной клетки и легких относительно всего тела провоцируют склонность к застойным явлениям. С учетом изложенного использования для детей лекарства, которые приводят к нарушению дыхания, может усиливать кислородную недостаточность организма и оказывать содействие развитию метаболических расстройств.

Зависимость фармакодинамики от морфофункциональной  зрелости структур еще сильнее прослеживается за влиянием лекарства у детей на центральную нервную систему. Эти особенности определены недостаточным развитием у новорожденного коры мозга, пирамидных путей, полосатого тела, низким содержимым в мозге медиаторов (норадреналину, серотонина и др.). Регулирующее влияние коры главного мозга на другие, низшие отделы ЦНС, недостаточно. Промежуточный мозг в основном регулирует жизненно важные функции новорожденного. Функционально дыхательный и сердечно-сосудистый центры работают в условиях существенным образом ограниченных компенсаторных возможностей, поэтому у новорожденных и детей раннего возраста при неблагоприятных условиях они быстро истощаются, что следует иметь в виду при проведении реанимации и интенсивной терапии этому контингента больных. Следует еще раз подчеркнуть роль повышенной проницаемости для лекарства у детей раннего возраста гематоенцефалитного барьера, который создает условия для образования в главном мозге высоких и даже токсичных концентраций лекарств, в особенности барбитуратов и др.

Однако в наибольшей мере влияние  веществ, которые поступили в  организм, зависит от зрелости, распределения  и густоты рецепторов как в ЦНС, так и в других системах и органах, поскольку самая степень насыщенности рецепторов молекулами лекарства обеспечивает полноценность фармакологического эффекта. Количество же рецепторов, зрелость и густота этих структур находятся в прямой зависимости от возраста ребенка, степени доношености, преморбидного фона, полноценности генетических факторов, которые контролируют их образование и развитие.

Возрастные особенности фармакодинамики  и фармакокинетики следует учитывать  при выборе лекарства и определении их дозы для детей.

2. Особенности детских лекарственных  форм

Требования к разрабатываемым  лекарственным формам для детей:

• Лекарственная форма для детей подбирается с учетом возраста ребенка;
• Большинство лекарств разрабатывается для приема внутрь;
• Для детей дошкольного возраста рекомендуются преимущественно жидкие формы (сиропы, растворы, суспензии, эликсиры, взвеси, полоскания, эмульсии, растворимые таблетки, гранулы для последующего растворения, капли).

Для детей школьного возраста, кроме указанных лекарственных форм, разрабатываются также таблетки, драже, капсулы, гранулы, ректальные лекарственные формы в соответствующих возрастных дозировках.

Для детей до 3-х лет не следует  выпускать лекарства в виде таблеток или драже, особенно вкусных и ярко окрашенных, привлекательного вида, напоминающих кондитерские изделия.

Все лекарственные формы для  новорожденных и детей первого  года жизни выпускают стерильными. Пределы количественного содержания микроорганизмов устанавливают  НТД. Они имеют свои особенности и специальные обозначения, отличающие их от аналогичных форм для взрослых по количественному содержанию биологически активных веществ, форме выпуска, окраске, упаковке и другим параметрам.

При создании лекарственной формы  для детей используют только безвредные вспомогательные вещества, преимущественно натуральные продукты. Их количество должно быть обоснованным, оптимально обеспечивающим необходимый терапевтический эффект и стабильность лекарства. Для окраски следует применять безвредные красители, разрешенные для медицинской практики. Корригирующие вещества должны придавать лекарству приятный вкус и запах и не снижать его активности и стабильности, однако в нем должно находиться как можно меньше различных химических веществ.

Объем жидкости, содержащей лекарство, в упаковке не должен быть слишком большим — достаточна 2,5—10 мл, т. е. количество препарата для минимального курса лечения. Также необходимо создавать лекарственные формы для детей пролонгированного действия.

В случае несовместимости или неудовлетворительной совместимости ингредиентов, создают так называемые упаковки «смешения». Лекарственные вещества в них хранятся отдельно от раствора корригента и их смешивают непосредственно перед употреблением. Кроме этого, создаются концентраты — порошков и гранул, к которым перед применением прибавляется вода.

Для точности дозирования лекарственных  препаратов следует использовать специальные  дозирующие устройства (ложки- дозаторы, мензурки, капельницы, пипетки и  т. д.). Упаковка лекарства должна быть с защитным устройством, позволяющим открывать ее только взрослым.

Для растворов, содержащих сильнодействующие  вещества, рекомендуют добавлять  капли, прилагаемые в упаковке со специальным дозирующим устройством.

При разработке таблеток и драже  для детей следует стремиться к их наименьшему размеру (от 3—4 мм в диаметре и ниже) и двояковыпуклой форме.

В настоящее время необходимо шире разрабатывать ректальные лекарственные  формы для детей — свечи, микроклизмы, аэрозоли, ректиоли, капсулы, мази и  др.

3. Особенности технологии лекарственных форм для детей