Современное состояние и перспективы рынка детских лекарственных форм

 

Среди лекарственных препаратов для  детей наиболее широко представлены пероральные лекарственные формы  с улучшенным вкусом:

• сиропы,
• суспензии,
• эмульсии,
• капли,
• гранулы,
• порошки,
• брикеты для растворения;

не менее значимы ректальные лекарственные формы:

• суппозитории,
• микроклизмы,
• ректальные мази и капсулы,

а также твердые дозированные лекарственные  формы:

• таблетки (в том числе кишечно-растворимые, жевательные и шипучие),
• драже,
• капсулы,
• пастилки,
• порошки в облатках и др.;

остальное, примерно 2—3%, составляют инъекционные формы и средства для  наружного применения:

• мази,
• кремы,
• пасты,
• присыпки,
• ушные капли и др.

Создание пероральных лекарств для детей требуют, по сравнению  с другими, более высокого содержания наполнителей, корригентов вкуса и запаха, консервантов, стабилизаторов, солюбилизаторов, сорастворителей и др. Поэтому детские препараты, предназначенные для приема внутрь, следует рассматривать как сложную терапевтическую систему, компоненты которой определяют скорость и полноту всасывания лекарственных веществ, потенцирование и синергизм действия, время удерживания в крови, их транспорт к органам-мишеням и клеткам, а также пути выведения из организма.

Более быстрая всасываемость лекарственных  веществ из желудка и кишечника  детей обусловлена большей проницаемостью клеточных мембран, интенсивным  кровообращением, меньшим влиянием соляной кислоты и ферментов.

Всасывание лекарств из желудка  у детей происходит путем пассивной диффузии и зависит от кислотности желудочного сока, меняющейся в зависимости от возраста. У детей до одного месяца рН желудочного сока составляет около 5,8; у детей до одного года — 4,5; у более старших детей — 3,0—2,5; у взрослых — 1,5—1,8.

Поэтому основные усилия исследователей направлены на разработку специальных  пероральных препаратов с улучшенным вкусом и на создание лекарственных  форм — заменителей инъекций.

Детские лекарственные формы в  зависимости от агрегатного состояния  можно разделить на 3 основные группы:

1. жидкие,
2. твердые,
3. газообразные.

Жидкие лекарственные формы  составляют 70% от общего количества выпускаемых  лекарственных препаратов для детей. Они обеспечивают высокую скорость всасывания, возможность варьирования дозы, удобство и простоту применения.

Однако в жидких лекарствах, предназначенных  для приема per os, отчетливее проявляются вкус и запах лекарства, служащие причиной некоторых серьезных осложнений при лечении. Приятный запах, вкус и внешний вид лекарства благоприятно влияют на нервную систему ребенка и весь организм в делом. Создание так называемых «вкусных» лекарств в педиатрии достигается корригированием.

Корригирование — изменение  смеси ощущений вкуса, обоняния, осязания, внешнего вида, что в комбинации называют восприятием вещества. Корригирование можно осуществлять по нескольким направлениям, самый признанный и перспективный из них — использование корригирующих веществ.

Корригенты должны:

• придавать лекарству приятный вкус, запах и цвет;
• хорошо смешиваться с лекарством, не снижать его активности, стабильности и устойчивости;
• быть индифферентными или полезными для организма веществами;
• быть стабильными в определенной области рН, устойчивыми к свету, окислению и восстановлению.

Вкус — сложный комплекс ощущений, обусловленных химическими, физико-химическими свойствами вещества, условиями его приема и общим состоянием организма. Лекарства, сладкие на вкус, предпочитают 73% детей, слабосладкие 38% и сладковатые 31%.

Наиболее благоприятная температура  для проявления вкусовых ощущений в пределах 30—35 °С. Более холодное и более горячее ухудшает возникновение и восприятие вкусовых ощущений.

Четыре основные группы вкуса —  кислого, сладкого, соленого и горького дополняются влиянием температурных  и тактильных рецепторов. Любой привкус возникает как суммарное восприятие на основе вкусовых, осязательных, температурных и обонятельных ощущений.

Повышением вязкости можно улучшить вкус, благодаря чему макромолекулы  среды препятствуют непосредственному  контакту лекарственного вещества со вкусовыми рецепторами.

До настоящего времени часто  применялась как корригент лекарств сахароза, в некоторых случаях  выступающая также в качестве консерванта и солюбилизатора. Однако, обладая низким потенциалом сладости, она добавляется к лекарственным формам в больших количествах. Так, для маскировки горького вкуса димедрола сахарозы по отношению к нему необходимо использовать в 50—100 раз больше.

Исследования показали, что введение больших количеств сахарозы в  некоторых случаях приводит к  снижению всасываемости действующих веществ и их активности, а иногда к увеличению токсичности (нитрофураны). Она противопоказана при сахарном диабете, диатезах и др.

В зависимости от длительности варки  сиропа на основе сахарозы происходит гидролиз ее до глюкозы и фруктозы. Фруктоза как нестойкое соединение, имеющее напряженный фуранозный цикл окисного кольца, может распадаться с образованием фурфурола, гуминовых веществ и других соединений, придающих растворам коричневый оттенок, что снижает стабильность лекарства.

В настоящее время в отечественной фармации в качестве корригентов используются:

• фруктоза,
• мальтоза,
• лактоза,
• инвертный сахар,
• лимонная кислота,
• глицерин,
• сахарол (разработанный в ГНЦЛС);

за рубежом широко применяются:

• дульцин,
• сахарин,
• сорбитол,
• натуральный и искусственный мед,
• карбоксиметилцеллюлоза,
• маннитол,
• а также искусственные подсластители цикломаты (натриевая и кальциевая соли циклогексилсульфаминовой кислоты), по индексу сладости в 30 раз превышающие сахар.

Наиболее широким спектром действия обладают различные фруктовые сиропы: вишневый, малиновый, черной смородины, апельсиновый, сироп какао и др.

Для корригирования соленого и интенсивно сладкого вкуса к сиропам часто  добавляют различные фруктовые  эссенции, эфирные масла, цитрусовые экстракты, ванилин и др. Сиропы, слизи, ароматные вещества вводят в состав маслянистых лекарств для маскировки неприятных ощущений.

В состав лекарственных препаратов для детей, кроме названных выше корригентов, входят также загустители:

• натрия альгинат,
• агар,
• агароид,
• пектины;

Консерванты:

• спирт этиловый (от 0,75 до 20%),
• бензойная кислота и натрия бензоат,
• бензалкония хлорид и др.;

Из числа красителей используют:

• амарант,
• тартразин,
• кармин,
• шафран,
• индиго,
• каротин,
• пигменты смолистых веществ.

Оптимальным цветом лекарственных  препаратов для детей многие исследователи  называют различные оттенки желтого  и красного.

Вспомогательные вещества, применяющиеся  для лекарственных препаратов для  детей, должны быть безвредными, преимущественно  натуральными продуктами. Количество их, в том числе и углеводов, должно быть обоснованным, оптимальным, обеспечивающим необходимый терапевтический эффект и стабильность.

 

4. Методы оценки корригирующих веществ

 

До настоящего времени научная  теория вкуса и запаха не разработана, что затрудняет создание объективного метода оценки силы и характера ощущений.

Исследователи, изучая вкусовую чувствительность с применением объективных физиологических  процессов (например, разницы в слюноотделении на кислое, горькое или соленое), предложили схему чувствительного прибора «химический нос», сконструирован прибор «аналог языка».

Однако как наиболее распространенные используются методы органолептической  оценки определения числового индекса  вкуса, указывающих на лучшую маскирующую  силу среды.

Органолептические методы субъективны, однако при дегустации субъективные элементы могут быть устранены, если придерживаться ряда условий:

• хорошее знание аналитических особенностей органов чувств;
• создание единой обстановки проведения дегустации;
• применение определенной техники дегустации лекарственных препаратов для детей, в зависимости от лекарственной формы (суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы, капли, эликсиры и т. д.);
• точное употребление терминов и выражений результатов оценки.

При соблюдении перечисленных условий дегустация как органолептический анализ станет более точной.

Методы определения вкуса лекарств.

Метод пороговых концентраций. Готовят 10 концентраций препарата в соотношении  каждой к последующей как 1:1,5. Определяют порог вкуса в водной среде с корригирующими веществами. Разница между значениями порогов вкуса характеризует значение маскирующей ценности препарата- корригента. Чем больше разница, тем выше маскирующий потенциал.

Метод определения числовых индексов. Метод характеризуется основным вкусом вещества. Степень основного вкуса определяют в баллах от 0 до 5. Более высокий числовой индекс указывает на лучшую маскирующую силу среды.

Органолептический метод оценки корригентов (предложенный А.И. Тенцовой). Метод основан на разграничении интенсивности восприятия ощущений и эмоций при проведении анализа. Органолептическая оценка испытуемого корригента проводится группой лиц (20 человек) по пятибалльной системе. Из полученных данных выводят индекс вкуса как среднее арифметическое от всех показаний для лиц, участвующих в испытаниях. Чем больше числовой индекс, тем выше маскирующий потенциал корригента. Для надежности и проверки результатов проводят затем оценку тех же растворов, но с другими значениями баллов.

Двойная оценка интенсивности вкуса и воспринимаемых ощущений обеспечивает лучший подход к выбору корригирующих веществ.

Метод оценки вкуса с помощью  буквенных и числовых индексов (предложенный И.Л. Егоровым). С целью выражения данных органолептической оценки препарата в более объективных и сравнимых показателях, предложена так называемая «формула вкуса». Сущность ее заключается в том, что важнейшие качественные признаки препарата оцениваются буквенными и числовыми индексами, составляющими «вкусовую карту», что впоследствии дает возможность записать общую формулу вкуса данного лекарства.

Ощущения вкуса условно обозначают буквенными выражениями: К — кислый, О — сладкий, Г — горький, С  — соленый. Но ощущения вкуса гораздо  богаче, чем 4 элементарные восприятия. В комплексном ощущении они комбинируются с осязательными, температурными и обонятельными восприятиями. Для дополнения основного вкуса следует ввести обозначения привкуса, например «КО» — кисло-сладкий, «ГС» — горько- соленый и т. д., где первая буква указывает на преобладание одного вкуса над другим.

Но для оценки сложного вкуса  указанных буквенных выражений  недостаточно, так как вкус имеет  много различных оттенков.

Начиная от пороговых (минимальных  концентраций), вызывающих вкусовые ощущения, до доз, вызывающих ярко выраженный вкус (например, горько-соленый вкус может стать жгучим, сладкий — приторным и т. д.), введены цифровые индексы, которые расположены после основного буквенного выражения и характеризуют степень вкуса (табл. 1).

 

 

Так, например, оттенки вкуса —  «не горький», «не кислый», «не соленый» и «не сладкий» обозначены индексом 1, что соответствует вкусу очищенной воды.

Индексом 2 отмечены: слабогорький, слабокислый, слабосоленый и слабосладкий вкус. Данный оттенок указывает на едва ощутимый вкус и соответствует пороговой  концентрации следующих эталонных растворов: Г2 — 0,0002% водному раствору хинина гидрохлорида; К2 — 0,02% водному раствору лимонной кислоты; С2 — 0,1% водному раствору натрия хлорида и 02 — 0,38% раствору сахарозы.

Индексом 3 отмечен горький, кислый, соленый и сладкий вкус, что соответствует нормальному вкусу, к которому привык человек в повседневной жизни. Он хорошо ощутим, не вызывает отрицательных эмоций, ярко выражен.

Индексом 4 отмечен сильный вкусовой эффект: очень горький, очень кислый, очень соленый, очень сладкий (приторный). Указанный вкус превышает наши понятия о вкусе, например в отношении пищи — это пересоленный, приторно-сладкий, жгучий, противный. Такой вкус вызывает неприятные ощущения во рту.

В табл. 2. представлены результаты исследования таблеток викалина, гранул амидопирина кальмагина, сиропа алоэ с железом, 5% раствора калия ацетата, для которых были определены их вкусовые характеристики, составлены соответствующие формулы вкуса.