Вариабельность иммунного ответа при бактериальной, вирусной и смешенной инфекциях

Клеточная стенка грамположительных бактерий представляет собой гомогенный слой толщиной 20—80 нм, построенный в основном из пептидогликана с меньшим количеством тейхоевых кислот и небольшим количеством полисахаридов, белков и липидов (так называемый липополисахарид). В клеточной стенке имеются поры диаметром 1—6 нм, которые делают её проницаемой для ряда молекул.

У грамотрицательных бактерий пептидогликановый  слой неплотно прилегает к ЦПМ  и имеет толщину лишь 2—3 нм. Он окружён наружной мембраной, имеющей, как правило, неровную, искривлённую форму. Между ЦПМ, слоем пептидогликана и внешней мембраной имеется пространство, называемое периплазматическим, и заполненное раствором, включающим в себя транспортные белки и ферменты.

Бактерии являются высокоорганизованными  микроорганизмами, относятся к классу прокариотов, имеют независимый метаболизм, размножаются бинарным делением и существуют в гаплоидном состоянии.

Бактерии проникают в организм, как правило, через респираторный  тракт, желудочно-кишечную тракт, мочеполовую систему или через поврежденную кожу. Сами по себе бактерии не вызывали бы тревогу. Опасность для человеческого организма представляют вырабатываемые ими продукты жизнедеятельности – токсины.

 Если вирусам свойственно  поражать определенные органы, то  бактерии способны размножаться и поражать любые из них. Таким микробом является стрептококк (Streptococcus). Но есть и микробы, которые находят для себя наилучшие условия. Например, дизентерийная палочка (Shigella dysenteriae) хорошо размножается в толстом кишечнике, пневмококк (Streptococcus pneumoniae ) – в области дыхательных путей.

Грибы являются эукариотами, имеют ядро, отделенное от цитоплазмы мембраной. У них нет фотосинтетических пигментов, они гетеротрофы, растут в аэробных условиях. Из многих тысяч видов лишь около 100, представители 15 родов, проявляют патогенность для человека. Клеточная стенка содержит полисахариды, преимущественно хитин, а также глюканы и маннаны. Цитоплазматическая мембрана двухслойная, содержит значительное количество эргостерола и зимэстерола. В цитоплазме клеток имеются вакуоли, микротрубочки, эндоплазматическая сеть и митохондрии. Грибы обладают половым и бесполым типом размножения. Инфекционными агентами грибов считают споры и конидии.

Среди грибов известны классические патогены, но большинство из них ведет сапрофитический или симбиотический образ жизни на различных объектах. Некоторые метаболиты грибов (например, гидролазы) могут быть факторами патогенности, другие – сильными токсинами (например, афлатоксины). Заболевания, вызываемые грибами, обозначают термином «микозы» . Большинство возбудителей микозов широко распространены в природе. Возбудители микозов обладают низкой вирулентностью. Класическая передача инфекционного агента от человека человеку возможна лишь при поверхностных микозах и кандидозах (то есть контактный путь передачи).

Организм здорового  человека с успехом сопротивляется таким заболеваниям. Чаще всего заболевание  глубоким микозом возникает у  людей с ослабленным иммунитетом  или подверженным хроническими заболеваниями.

При грибковых инфекциях, как правило, выявляются сниженные показатели клеточного звена иммунитета, и наоборот, развитие грибковой инфекции является первым достоверным клиническим признаком расстройства в клеточном звене иммунитета.

Простейшие представлены единственной эукариотической клетки. Снаружи тело простейших покрыто ригидной мембраной – пелликулой. К ней прилегает внешний более плотный и гомогенный слой цитоплазмы – эктоплазма. У некоторых видов пелликула может содержать опорные фибриллы и даже минеральный скелет. Набор органелл, расположенных в более жидкой эндоплазме, идентичен таковому у клеток многоклеточных организмов; исключение может быть наличие у некоторых видов нескольких ядер. Многие простейшие способны активно передвигаться за счет псевдоподий, жгутиков или ресничек. В неблагоприятных условиях формируют цисты. Простейшие используют человека как источник питания. У человека простейшие способны вызывать острые (например, африканская сонная болезнь) и хронические (например, гиардиоз) заболевания. Жизненный цикл паразитических простейших нередко включает образование промежуточных форм в теле различных хозяев, что дает им возможность более эффективно инфицировать восприимчивые организмы. Простейшие распространяются на большие расстояния насекомыми –переносчиками, паразитируют внутриклеточно, характеризуются высокой вариабельностью поверхностных антигенов, в процессе своего развития оказывают иммуносупрессирующее действие на организм хозяина.

      Среди  простейших наибольшую опасность  для человека составляют возбудители малярии, африканская и американская трипаносомы, лейшмании. Ряд простейших (амеба дизентерии, гиардии, изоспоры) вызывают легкие и средней тяжести поражения кишечника.

Простейшие паразитируют в различных органах и тканях: в крови, кишечнике, ЦНС, печени, лёгких и т.д.

Возбудители передаются человеку алиментарным путём, через  членистоногих переносчиков, половым  путём.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ ВИРУСНЫХ  ИНФЕКЦИЯХ

 

3.1 Особенности иммунного ответа

 

Развитие вирусной инфекции начинается с проникновения вируса в организм и заражения им клеток. Приникают вирусы в клетку после взаимодействия со специфическими рецепторами на их поверхности. На сегодня известно, что вирус Эпштайн-Барра связывается с С2-рецептором комплемента, вирус бешенств – с ацетилхолиновыми рецепторами нейронов, вирус иммунодефицита человека – с CD4+-молекулой, экспрессируемой на Т-клетках. Вирус, проникнув в клетку, использует ее ресурсы для собственной репликации (Рис. 4). Вне клеток вирусы не размножаются.

 

Рис.4. Схема иммунного ответа при вирусных инфекциях

 

      В борьбе с вирусной  инфекцией организм использует  неспецифические и адаптивные иммунные механизмы.

      Среди факторов  неспецифической защиты основная  роль принадлежит

1)системе ИНФ, которая способна блокировать репродукцию вирусов в клетке;

2) вируцидной функции -NKклеток и активированным макрофагам. Иногда макрофаги становятся средой для размножения вирусов и способствуют их распространению по организму.

     

ИНФ-α/β, связываясь с соответствующими рецепторами на инфицированных клетках (экспрессия этих молекул усиливается под влиянием инфекции), вызывает в них активацию синтеза 2’-5’-олигоаденилатсинтетазы (2’-5’(А) синтетаза), которая, в свою очередь, переводит эндогенную рибонуклеазу (РНК-азу) из неактивной в активную форму, а последняя, в силу своей биологической активности при воздействии на вирусную (м)РНК вызывает ее деградацию. Параллельно с этим процессом происходит активирование РНК-зависимой протеинкиназы, которая подавляет в инфицированных клетках белковый синтез. Таким образом, оба пути блокируют в клетках вирусную репликацию. Кроме того, интерфероны альфа и бета, воздействуя на NK-клетки, повышают их литическую активность в отношении вирус-инфицированных клеток [7].

      Это свидетельствует о том, что одним из подходов к усилению противовирусного иммунитета являются средства и препараты, способные усиливать выработку эндогенного интерферона, а также препараты интерферонов, которые способны играть заместительную роль, выступать в качестве активаторов выработки интерферонов, а также активировать киллерную активность NK-клеток.

      Основной формой защиты организма от вирусных инфекций является клеточный иммунитет. Из клинических наблюдений известно, что больные с дефектами гуморального иммунитета хорошо переносят вирусные инфекции, а лица, имеющие дефекты в Т-звене иммунитета, страдают вирусными заболеваниями, которые и являются клиническим проявлением этой формы иммунодефицита.

      Основными эффекторами  клеточного противовирусного иммунитета являются Т-цитотоксические лимфоциты (CD8+-клетки). Кроме этих клеток, в клеточной защите организма принимают участие NK-клетки и макрофаги. Динамика выработки антивирусных защитных факторов приведена на При большинстве вирусных инфекций специфические Т-киллеры появляются через 3-4 дня после инфицирования, а пик их количества наблюдается к 7-10 дню. Это связано с тем, что процесс трансформации наивных Т-киллеров в эффекторные Т-киллеры сопряжен со сложными метаболическими и структурно-функциональными преобразованиями, которые сопровождаются пролиферацией и дифференцировкой клеток.

       Установлено,  что трансформация наивных Т-киллеров  в эффекторные Т-киллеры происходит  под влиянием 2 активационных сигналов. Одного – антигенного, который  наивная Т-клетка киллер получает от взаимодействия с инфицированной клеткой, и второго – в виде ИЛ-2, который она получает от Т-клетки хелпера (ТH1, CD4+). Под влиянием ИЛ-2 (который является ростовым и дифференцирующим фактором для наивных Т-цитотоксических клеток) происходит количественный рост клоноспецифических Т-клеток и трансформация их в эффекторные Т-киллеры. В отсутствие ИЛ-2 не происходит формирование Т-киллеров. Это хорошо продемонстрировано на примере конгенных линий мышей, дефектных по гену, кодирующему ИЛ-2, а также мышей, дефектных по гену, кодирующему рецептор к этому интерлейкину.

Источником ИЛ-2 могут быть как  активированные антигеном Т-хелперы (ТH1-клетки, CD4+), так и сами активированные АГ Т-цитотоксические клетки. В последнем случае образование Т-киллеров будет происходить под контролем аутокринного механизма регуляции иммунных реакций [8].

      Сформированные в  результате отмеченных преобразований  эффекторные Т-киллеры способны  как лизировать в прямой цитотоксической  реакции вирус-инфицированные клетки, так и вызывать при этом деградацию вирусной ДНК, таким образом, предотвращая распространение вируса по организму и инфицирование других клеток.

      В месте взаимодействия  Т-киллера с клеткой-мишенью Т-лимфоциты  посредством механизма экзоцитоза продуцируют два рода веществ: перфорины и фрагментины (грaнзимы). Перфорины на поверхности клетки-мишени, полимеризуясь, формируют трансмембранные поры диаметром 5-20 нм, через которые в клетку устремляется вода, в результате чего клетка гипергидратируется и гибнет. Через образовавшиеся поры в клетку-мишень также поступают фрагментины (протеиназы, грaнзимы), которые вызывают фрагментацию ДНК-клетки и деградацию вирусной ДНК. Разрушение клеточной ДНК является вторым механизмом гибели инфицированных клеток. Гибель клеток-мишеней также может быть вызвана через индукцию в них апоптоза. Этот процесс индуцируется в результате взаимодействия лиганд Fas (ФНОβ-мембранного) лимфоцита с Fas-рецепторами клетки-мишени. Fas-лиганды на лимфоцитах всегда экспрессируются под влиянием вирусной инфекции. В большинстве случаев клетки-мишени подвергаются действию комбинации этих механизмов.

      Таким же механизмом  NK-клетки лизируют клетки-мишени. Литическая активность NK-клеток существенно повышается, как было отмечено выше, под влиянием ИНФα и ИНФβ , а также ИЛ-12, синтезируемого активированными макрофагами. Повышенная продукция этого интерлейкина наблюдается на самых ранних стадиях инфекционного процесса.

      Важную роль в  подавлении вирусной инфекции играют Т-хелперы (Тh1, CD4+-клетки). Первое – Т-хелперы участвуют в формировании клонов Т-киллеров. Второе – активированные Т-хелперы продуцируют такие цитокины, как ИЛ-2, ИНФ-гамма, ФНОα. ИНФ-гамма, воздействуя на интактные клетки, индуцирует устойчивость их к вирусному заражению, а также повышает вируцидную активность макрофагов. Вместе ИНФ-гамма и ИЛ-2 существенно повышают цитолитическую активность NК-клеток [9]. Следует заметить, что с помощью Т-лимфоцитов (специфических Т-цитотоксических клеток) может быть перенесен противовирусный иммунитет. Это может использоваться в адоптивной иммунотерапии.

      Учитывая  закономерности развития клеточного  иммунитета и формирования эффекторных  Т-киллеров и механизма активирования NК-клеток, можно констатировать, что стимуляция клеточного иммунитета и противовирусной защиты организма может быть достигнута путем индукции эндогенного ИЛ-2, либо введения препаратов, содержащих ИЛ-2. В настоящее время для повышения активности цитолитических клеток применяют комплекс препаратов, содержащих ИЛ-2 и ИНФ-гамма.

      Специфическая  защита от вирусной инфекции  осуществляется механизмами как  гуморального, так и клеточного  иммунитета. Ведущими являются механизмы клеточного иммунитета. Что касается антительной защиты организма, то она является существенной только при тех вирусных инфекциях, которые распространяются гематогенно или имеют длительный инкубационный период. Этот тип защитных реакций наблюдается при инфекциях, вызванных энтеровирусами (полиомиелита, Коксаки, ЕСНО и др.) и риновирусами. Также следует помнить, что антитела способны выступать в качестве основного препятствия распространения вируса по организму в острый период заболевания и при реинфекции. Защитные механизмы гуморального иммунитета представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Гуморальные механизмы  противовирусного иммунитета

Антитела	Эффекты
1. Секреторный IgА	Блокирование связывания вируса с клеткой хозяина (предохраняют от инфицирования и реинфекции)
2. IgА, IgМ, IgG	Блокирование проникновения  вируса внутрь клетки-хозяина
3. IgМ	Агглютинация вирусных частиц
4. IgМ, IgG	Усиление фагоцитоза вирусных частиц (опсонизация вирусных частиц). Активация комплемента  и лизис вирусных частиц