Вариабельность иммунного ответа при бактериальной, вирусной и смешенной инфекциях

Как следует из таблицы, антитела способны:

1)блокировать прикрепление вируса  к клетке (в случае, если они  направлены к эпитопам рецепторов вирусов);

2) блокировать проникновение вируса  внутрь клетки (в случае, если  антитела взаимодействуют с эпитопами  вируса, обеспечивающими слияние  вирусной оболочки с плазматической  мембраной клетки-хозяина);

3) агглютинировать вирусные частицы;

4) выступать в качестве опсонинов,  способствуя фагоцитозу вирусных  частиц;

5) активировать систему  комплемента, компоненты которой  способны выступать в качестве  опсонинов, а также лизировать  вирусные частицы в результате  атаки МАК [10].

Следует помнить, что  антитела не способны влиять на развитие и размножение вирусов внутри клетки. Антитела малоэффективны в  защите организма от хронических  и медленных инфекций. Это указывает  на то, что стимуляция антителообразования  при большинстве вирусных инфекций является неоправданной и не приводит к существенному повышению противовирусного иммунитета. В известной мере эта процедура оправдана только для предупреждения реинфекции.

3.2 Механизмы уклонения вирусов от иммунной защиты

  Развитие вирусной инфекции всегда сопряжено с борьбой микроорганизма с макроорганизмом, с подавлением его защитных механизмов. Многие вирусы способны ингибировать как неспецифические, так и специфические факторы защиты организма. Известно, что вирус гепатита С обладает механизмами, блокирующими действие РНК-зависимой протеинкиназы, что позволяет ему избегать действия ИНФα/β.

      Другой механизм  защиты использует вирус простого  герпеса (ВПГ). Он ингибирует презентацию  собственных антигенов на инфицированных  клетках. ВПГ-1 и –2 на ранних стадиях репликации вирионов синтезирует белок ICP-47, который способен подавлять молекулы-транспортеры ТАР, важные для процессинга антигена. Подавление ТАР блокирует соединение вирусного пептида (АГ) с молекулами MHC I класса, что нарушает презентацию вирусного антигена Т-цитотоксическим клеткам. В результате не происходит формирование эффективного клеточного иммунитета.

      Аденовирусы используют  молекулярные механизмы подавления  экспрессии молекул I класса ГКГ  на поверхности инфицированных клеток, вирус кори – механизмы, подавляющие экспрессию молекул 2 класса MHC, цитомегаловирус – механизмы, подавляющие экспрессию 1 и 2 класса молекул MHC. В первом случае снижается качество презентации вирусных пептидов для цитотоксических лимфоцитов (CD8+-клетки), во втором – для Т-хелперов (Тh1, CD4+-клетки), что в общем затрудняет формирование полноценного иммунного ответа [11].

      Ряд вирусов способны  подавлять систему комплемента.  Известно, что активированный комплемент  способен вызывать как прямой лизис вирионов, так и выступать в качестве опсонинов, облегчая их фагоцитоз. Так, вирус коровьей оспы секретирует белки, которые, соединяясь с С4b (в силу тропности), ингибируют классический путь активации комплемента. Вирус простого герпеса содержит гликопротеин, который, соединяясь с С3b, ингибирует классический и альтернативный пути активации комплемента.

      Многие вирусы  избегают иммунной атаки в  результате высокой антигенной  изменчивости. Это свойство особо  присуще вирусам гриппа, риновирусам, вирусу иммунодефицита человека.

      Часть  вирусов способна индуцировать  генерализованную иммуносупрессию.  Среди них вирусы эпидемического  паротита, кори, Эпштейна-Барр, цитомегаловирус,  вирус иммунодефицита человека. При этом нарушение иммунных реакций может быть следствием как инфицирования иммунокомпетентных клеток и подавления их функций, так и результатом нарушения механизмов аутокринной и паракринной регуляции. Первый механизм характерен для вируса иммунодефицита человека, второй – наблюдается при инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Установлено, что ВЭБ продуцирует белок BCRF1, гомологичный ИЛ-10. BCRF1, как и ИЛ-10, подавляет продукцию Т-хелперами/Тh1-клетками ИЛ-2, ФНОα и ИНФ-гамма, которые, как отмечено выше, важны для формирования противовирусного иммунитета.

      Вирусы  способны уклоняться от иммунных  механизмов путем встраивания  своего генома в геном клетки-хозяина,  без экспрессии на поверхности  инфицированных клеток своих  антигенов. Это делает вирус  иммунологически невидимым и позволяет ему персистировать в организме. Вирусы гепатита В, герпес-вирусы могут находиться в латентном состоянии годы и только при определенных ситуациях активизироваться и вызывать соответствующую симптоматику.

3.3 Вариабельность иммунного ответа

Антитела малоэффективны в защите организма от хронических и медленных инфекций и не способны влиять на развитие и размножение вирусов внутри клетки. Некоторые авторы расценивают эти факты, как указывающие на то, что стимуляция антителообразования при большинстве вирусных инфекций является неоправданной и не приводит к существенному повышению противовирусного иммунитета, а в известной мере оправдана только для предупреждения реинфекции. В то же время гуморальные противовирусные  реакции играют важную роль в развитии комплементзависимого цитолиза и проявлении антитело-зависимой цитотоксичности. Образующиеся также при вирусных инфекциях нейтрализующие антитела нарушают взаимодействие вируса с клеточными рецепторами, ингибируют слияние вирусной оболочки с мембранами инфицируемых клеток и блокируют высвобождение вирусного генома после проникновения вирусного нуклеокапсида в цитоплазму.

Особенности антигенной стимуляции в случае вирусной инфекции могут привести к значительной вариабельности ИО, вплоть до переключения его на альтернативные механизмы. Так, многие вирусы могут избегать презентации своих антигенов в комплексе с МНС I класса (путем нарушения транскрипции и трансляции антигены гистосовместимости MHC I класса или непосредственно связывая MHC I класса в цитоплазме клеток и препятствуя их экспрессии на клеточных мембранах) и приводить, таким образом, к дефектам СD8⁺ ЦТЛ-опосредованного ИО. Такая стратегия уклонения от иммунологического надзора характерна для аденовирусов , вируса Коксаки , герпес-вирусов простого герпеса, цитомегаловируса, зостер-вируса , вируса миксомы и др.  Несмотря на то, что для CD8⁺-лимфоцитов была показана возможность их стимуляции комплексом экстраклеточных белков с молекулами МНС II класса в результате так называемого явления «кросс-презентации», значимость ее оказывается невелика по сравнением с «классическим» презентационным путем. Таким образом, в случае нарушения презентации вирусных антигенов в комплексе с молекулами МНС I класса ИО может полностью или частично переключаться на CD4⁺-лимфоциты. Так, в случае заражения экспериментальных мышей вирусом Коксаки, регистрируется минимальный CD8⁺-опосредованный ИО, либо, вообще, не регистрируется даже при использовании высоко чувствительных методов. В то же время обнаруживается значительное число стимулированных CVB-специфических (cпецифические к вирусу Коксаки ) CD4⁺ T-клеток [12]. Несмотря на то, что CD4⁺ T-клетки с цитолитической активностью появляются только на спаде инфекции, они также как и CD8⁺ T-клетки способны напрямую уничтожать инфицированные клетки-мишени. Однако оказываемый ими в таком случае протективный эффект оказывается более отдаленным во времени по сравнению с таковым, реализуемым через CD8⁺-клетки.

Очевидно, что вирусам  весьма трудно обойти механизмы CD4⁺T-клеточного ИО. В то же время ряд вирусов (Вирус Эпштейн-Барра, Цитомегаловирус мышей) обладает способностью подавлять экспрессию не только МНС I, но и МНС II на поверхности инфицированных клеток через синтез вирусного гомолога ИЛ-10. В отсутствии вирусных фрагментов на поверхности вирусинфицированных клеток их уничтожение опосредуется через NК, т.е. ИО реализуется через антигеннеспецифические механизмы, обладающие, однако, более низкой протективностью. После появления достаточных титров антител способность убивать зараженные вирусом клетки приобретают также макрофаги и гранулоциты. NК могут, как активироваться, так и ингибироваться при взаимодействии с клетками-мишенями в зависимости от интенсивности сигнала, получаемого через активирующие и ингибирующие рецепторы. Большая часть  ингибирующих сигналов передается через взаимодействие рецепторов KIR-семейства с HLA-A, B и C, и взаимодействии лектинов С-типа CD94/NKG2A  с HLA-E. Активационные сигналы передаются через иные KIR-рецепторы, также в результате взаимодействия с HLA-A, B и C, через NKG2D, MICA/B и рецепторы естественной цитотоксичности. В случае, если вирус (или внутриклеточные бактерии ) снижает экспрессию  комплексов антигенов и молекул МНС I класса на поверхности инфицированных клеток, то это приводит не только к снижению презентабельности антигена для ЦТЛ, но и к снижению способности инфицированной клетки взаимодействовать с ингибирующими рецепторами NK. Это в свою очередь приводит к активации NК и лизису инфицированных клеток, с последующим разрушением ИА. Таким образом, с точки зрения функционирования ИС в целом, NK представляют собой альтернативный путь борьбы с патогенами, способными  нарушать процессы распознавания в адаптивном звене.

Многие вирусные инфекции сопровождаются высокими титрами ИА и эффективной презентацией их антигенов в комплексе с МНС I класса [13]. Однако даже в этом случае в ИО могут вовлекаться различные фракции CD8⁺-клеток и через различные механизмы. Активация «наивных» цитотоксических лимфоцитов происходит только через антигенпрезентирующие клетки, несущие на своей поверхности вирусные пептиды в комплексе с МНС I класса, в виду обязательности в этом случае костимуляции CD80/CD86 антигенпрезентирующих клеток корецептора CD28. Отсутствие таких молекул на поверхности инфицированных клеток-мишеней делает невозможной стимуляцию наивных CD8^+-лимфоцитов, поэтому в этом случае цитотоксическую функцию выполняют уже активированные CD8⁺-клетки, для которых достаточным является простое взаимодействие TCR с комплексом Аг и молекулы MHC I класса. Кроме того, в цитотоксическом ИО, по-видимому, могут участвовать и фракции CD8⁺-клеток, полностью лишенные корецептора CD28.

В то же время следует  различать ситуации, связанные с  вариабельностью ИО и связанные  с его многостадийностью. Так  многостадийность реализации ВЭБ-специфичного противовирусного ИО, сопровождающегося вовлечением различных молекулярно-клеточных механизмов, приводит к тому, что различные авторы описывают различные, порой противоположные, изменения иммунологических показателей при этой инфекции. Так, в основе ИО на ранних стадиях ВЭБ-инфекции лежит активация факторов врожденного иммунитета, в частности NK, а на более поздних стадиях - преимущественно CD4⁺ и CD8⁺-клеток . При этом большая часть CD4⁺лимфоцитов экспрессируют активированный фенотип СD27⁺CD28⁺. При переходе инфекции в персистентую форму основная контролирующая роль передается популяции ВЭБ-специфических эффекторных CD4⁺лимфоцитов, способных узнавать нуклеарный антиген 1 (EBNA1), экспрессируемый ВЭБ-трансформированными клетками [14]. При этом популяция CD4⁺клеток все также включает большой пул активированных СD27⁺CD28⁺лимфоцитов, но в тоже время становиться полярной с преобладанием Тh1. Изменения характера ИО при хронизации инфекции были показаны и для других вирусных инфекций. Так хронические формы Вирус гепатита С -инфекции, в отличие от острых и скрытых латентных форм, в большинстве случаев сопровождаются слабо выраженным или транзиторным Т-клеточным ИО, приводящим к устранению вируса только из циркулирующей крови .

4. ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЯХ

4.1 Особенности  бактериального иммунного ответа

Бактерии проникают  в организм, как правило, через  респираторный тракт, желудочно-кишечную тракт, мочеполовую систему или через поврежденную кожу. В зависимости от количества проникших микробов и их вирулентности включаются разные механизмы защиты организма. При попадании в организм малого количества микробов, обладающих низкой вирулентностью, реакция неспецифических гуморальных факторов и фагоцитирующих клеток оказывается достаточной для эффективного их элиминирования. При проникновении в организм высоковирулентных бактерий или массивных количеств бактерий на помощь неспецифическим факторам защиты приходят специфические иммунные механизмы. На внеклеточные бактерии реагирует гуморальный иммунитет, на внутриклеточные бактерии – клеточный иммунитет (Рис. 5).

Рис. 5. Схема иммунного ответа при бактериальных инфекциях

      Среди неспецифических факторов защиты организма от бактериальной инфекции ведущее место занимают лизоцим, комплемент и система фагоцитарных клеток.     

      Полиморфноядерные  нейтрофилы (ПМЯЛ) и макрофаги среди клеток с фагоцитарной активностью играют решающую роль в борьбе с бактериальной инфекцией. ПМЯЛ обеспечивает основную защиту организма от внеклеточных бактерий, макрофаги – от внутриклеточных бактерий. Поглощенные бактерии под влиянием бактерицидных систем (кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов) в большинстве случаев разрушаются и перевариваются (с помощью протеолитических ферментов) внутри фагоцитов [15]. В ряде случаев этого не происходит в силу либо высокой устойчивости микробов к действию бактерицидных факторов клетки, либо сниженной литической активности самих фагоцитов.

Среди факторов, участвующих  в разрушении бактерий, основную роль играют катионные белки, аскорбат, лактоферрин, миелопероксидаза, протеолитические ферменты, токсичные формы кислорода и окись азота.

      Факторами,  усиливающими фагоцитоз, выступают  опсонины: С3b компонент комплемента  и антитела.

      Основной  формой защиты организма от внеклеточных бактерий является гуморальный иммунитет. При классическом типе развития иммунной реакции первые антитела в сыворотке крови появляются на 4-5 сутки от момента проникновения микроба На 10-15 сутки их титр достигает максимальных значений, после чего с элиминацией микробов из организма плавно снижается. Основным местом продукции антител являются регионарные лимфатические узлы и лимфоидная ткань слизистых покровов. В случае попадания микробов в кровь важным местом их продукции выступает селезенка.

      Основным  и единственным продуцентом антител  являются плазматические клетки, которые формируются в ходе  иммунной реакции из В-лимфоцитов. В процессе формирования плазматических  клеток принимают участие три  категории клеток: АПК, Т-лимфоциты хелперы (CD4+, Тн2) и В-лимфоциты [16]. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) представляют антиген Т-хелперам в иммуногенной форме, которые, как известно, способны распознавать его только в комплексе с молекулами гистосовместимости (ГКГ) II класса. Роль Т-хелперов сводится к оказанию помощи В-лимфоцитам в их активации, пролиферации и дифференцировке в антителопродуцирующие клетки. Без помощи Т-лимфоцитов трансформация В-лимфоцитов в плазматические клетки не происходит. В-лимфоциты являются прямыми предшественниками плазматических клеток – основных продуцентов антител. Роль бактериальной инфекции (антигена) в развитии гуморальной иммунной реакции сводится к отбору клоноспецифичных Т-лимфоцитов хелперов и В-лимфоцитов, индукции созревания наивных Т-хелперов (Тh0) в активные Т-хелперы (Тh2) и примировании В-лимфоцитов, а также в обеспечении их когнатного взаимодействия.