Вариабельность иммунного ответа при бактериальной, вирусной и смешенной инфекциях

            Защитные механизмы грибов мало  отличаются от таковых бактерий  и включают капсулу, предохраняющую  грибы от фагоцитоза (например, у  криптококков), резистентность к перевариванию в макрофагах (например, у гистоплазм) и способность к разрушению ПМЯЛ (например, у кокцидий).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. ИММУННЫЙ  ОТВЕТ ПРИ  ПРОТОЗОЙНЫХ ИНФЕКЦИЯХ

 

      Сила  и характер иммунного ответа  на инфекцию, вызванную простейшими, зависит от места локализации паразита внутри хозяина. Жизненный цикл многих простейших включает стадии, во время которых они свободно находятся в кровотоке, и стадии, на которых они развиваются внутриклеточно. В первом случае эффективны гуморальные механизмы защиты, во втором – клеточные механизмы. Эффекторными механизмами при гуморальной форме защиты служит антительный комплемент-зависимый цитолиз и опсонизация с последующим фагоцитозом и лизисом простейших. Так, при циркуляции в крови плазмодии малярии (спорозоиты и мерозоиты), африканские трипаносомы, Trypanosoma crusi весьма чувствительны к действию антител и комплемента. Устойчивость человека к трипаносомам грызунов обусловлена сывороточным липопротеином высокой плотности, который способен агглютинировать их [26].

       Уничтожение  внутриклеточных простейших происходит  в результате внутриклеточного  киллинга, под действием токсических  форм кислорода, окиси азота  и протеолитических ферментов,  которые продуцируются активированными  макрофагами, и прямого цитотоксического действия Т-лимфоцитов. Внутриклеточный киллинг является основной формой защиты от лейшманий и токсоплазм и других простейших. В этом случае особую роль играют Т-лимфоциты (Тh1) и продуцируемый ими ИНФ-гамма. В экспериментах на мышах показано, что особи, обладающие высокой активностью в продукции ИНФ-гамма, выявляют высокую резистентность к инфекции, вызванной простейшими. Многие исследователи связывают известные случаи самоисцеления от лейшманиоза с высокой активностью Тh1-клеток, а также развитие в последующем резистентности к этому возбудителю [27]. Цитотоксические Т-лимфоциты играют основную роль в разрушении тейлерий (возбудителя лихорадки восточного побережья) на стадии развития их внутри клеток.

       Простейшие для уклонения от защитных сил хозяина используют различные способы, подобные тем, что используют вирусы и бактерии. Африканские трипаносомы, плазмодии малярии обладают способностью изменять свои поверхностные антигенные свойства; токсоплазмы – препятствуют формированию фаголизосом и подавляют функции Т-клеток; лейшмании, возбудители малярии, трипаносомы подавляют функциональную активность макрофагов; тейлерии способны поражать лимфоциты и там размножаются. Большинство из простейших (трипаносомы, возбудители малярии, лейшмании и др.) индуцируют поликлональную активацию В-лимфоцитов, вызывают повышенную продукцию различного класса неспецифических антител. Все это, в результате, не позволяет выработать иммунной системе полноценный ответ на инфекцию, а развиваемые ею реакции в большей мере сводятся к ограничению численности паразитов в организм

7. СИСТЕМЫ МАКРООРГАНИЗМА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ

 

ИО на один и тот же ИА может различаться у разных индивидуумов в зависимости от генетических условий [28]. При этом значение могут иметь генетический вариации как на уровне одной отдельно взятой клетки (например, уровень экспрессии рецепторов к ИЛ-2), так и всего организма (например, индивидуальный набор генов HLA).

Открытие и исследование системы гистосовместимости человека HLA (Human Leukocyte Antigen - человеческий антиген лейкоцитов) является одним из важнейших достижений медицины и биологии ХХ века.

 

7.1 Система  гистосовместимости человека HLA

 

HLA- группа антигенов гистосовместимости, главный комплекс гистосовместимости (далее MHC) у людей [29]. Представлены более, чем 150 антигенами. Локус, расположенный на 6-й хромосоме содержит большое количество генов, связанных с ИС человека. Этими генами кодируются в том числе и антигенпрезентирующие белки, расположенные на поверхности клетки. Гены HLA являются человеческой версией генов MHC многих позвоночных (на них проводилось множество исследований MHC генов). Существует 3 класса HLA :

МНС I класса (A, B, C) представляют пептиды из цитоплазмы на поверхности клетки (включая вирусные пептиды при их наличии). Эти пептиды представляют собой фрагменты белков, разрушенных в протеасомах. Длина пептидов в среднем около 9 аминокислот. Чужеродные антигены привлекают клетки Т-киллеры (также называемые CD8+ положительные или цитотоксические Т-клетки), которые уничтожают клетку-носитель антигена. Молекулы этого класса присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта.

МНС II класса (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) представляют антигены из пространства вне клетки в нее, в частности в T-лимфоциты. Некоторые антигены стимулируют деление клеток Т-хелперов, которые затем стимулируют B-клетки для производства антител к данному антигену. Молекулы этого класса находятся на поверхности антигенпрезентирующих клеток: дендритных клеток, макрофагов, B-лимфоцитов.

МНС III класса кодируют компоненты СК, белков, присутствующих в крови.

У HLA есть также и другие роли. Они  важны в защите от болезней, могут  быть причиной отторжения органов после  пересадки, могут защищать от рака или увеличивать его вероятность (если разрегулированы из-за частых инфекций). Они могут влиять на развитие аутоиммунных заболеваний (например, сахарный диабет 1-го типа, целиакию). HLA могут быть связаны с некоторыми индивидуальными запахами, играющими роль при выборе половых партнеров.

Разнообразие HLA в человеческой популяции  является одним из аспектов обороны  от болезней, и, следовательно, шансы  совпадения всех генов HLA на всех локусах  очень невелики. Изначально HLA гены были идентифицированы при успешных трансплантациях органов между людьми с похожими HLA.

Кроме генов, кодирующих 6 основных антигенов, существует много других генов, сильно вовлеченных в функционирование иммунной системы, которые также  находятся в комплексе HLA.

В последнее время  обнаружено, что антигены MIC-A, расположенные в непосредственной близости от HLA-B, участвуют в активации взаимодействия TcR-молекулы МНС в развитии Т-клеточно-опосредованной цитотоксичности и активности NK-клеток, тем самым, в частности, играя роль в обеспечении противоракового иммунитета [30].

В классе II основными  локусами HLA являются DR, DQ и DP, а также  открытые в более позднее время DM, LMP и ТАР. Три последних локуса обеспечивают такие важнейшие функции, как процессинг и экспрессия антигенов HLA на поверхности клеток. Класс III включает в себя гены, кодирующие факторы комплемента, фактор некроза опухолей и некоторые другие.

Физиологическая функция  аллелей и кодируемых ими антигенов HLA, относящихся к различным классам HLA, в значительной степени различается. Так, антигены HLA классов I и II принимают участие во взаимодействии между иммунокомпетентными клетками в процессе ИО. Но антигенам класса I принадлежит также и физиологическая функция обеспечения взаимодействия между всеми другими ядросодержащими клетками организма, вплоть до взаимодействия нейрон-синапс. Тем самым с помощью системы HLA обеспечивается целостное функционирование не только иммунной системы человека, но и организма в целом .

Что касается обеспечения  развития самого иммунного ответа, то роль антигенов системы HLA здесь первостепенна. Дело в том, что именно молекулы антигенов HLA обеспечивают презентацию, то есть представление иммунодоминантных пептидов, являющихся продуктом внутриклеточного протеолиза чужеродных антигенов, против которых и будет индуцирован, а затем и разовьётся иммунный ответ. Этой функции антигенов системы HLA способствует само строение её молекул, которое, несмотря на выраженное различие в структуре строения молекулы антигенов HLA классов I и II, позволяет образовать на внешнем её конце так называемую пептид-связывающую бороздку, в которой и удерживается представляемый для распознавания пептид.

Общим для антигенов  классов I и II является следующее. Антиген-презентирующая клетка осуществляет свое специфическое взаимодействие, представляя пептид в контексте собственной HLA-молекулы, идентичной таковой на клетке, воспринимающей информацию. Этот феномен явился ключевым моментом в понимании основ физиологической регуляции ИО. Во-певых, антигены HLA класса II обеспечивают взаимодействие антиген-презентирующей клетки с Т-хелпером, а антигены HLA класса I - с Т-эффектором/киллером. Во-вторых, помогают им в этом различные молекулы ко-рецепторы - CD4+ для Т-хелперов и CD8+ для Т-киллеров. Естественно, что различным явится и эффект этого взаимодействия. Так, распознавание пептидов в контексте молекулы HLA класса II ведет к формированию популяции Тh1 - и Тh2-клеток, одни из которых индуцируют развитие гуморального иммунного ответа, а другие явятся необходимым компонентом в индукции Т-киллеров [31]. Что же касается антигенов гистосовместимости класса I, то Т-киллер, индуцированный против иммунодоминантного пептида, экспрессированного на поверхности клеток-мишеней в контексте антигенов HLA класса I, идентичного таковым, экспрессированным на Т-киллере, уничтожит их. Следует еще раз подчеркнуть, что оба эти важнейших звена "нормального", т.е. физиологического, иммунного ответа строго ограничены HLA-набором каждого конкретного человека.

Молекулы МНС класса I синтезируются в цитозоле клетки, где до появления соответствующего пептида находятся в связи с тирозин-калретикулиновым комплексом. После связывания с пептидом происходят высвобождение и транспорт молекул HLA на поверхность клеток с участием кодируемых МНС "пептидных насосов" ТАР. Функция данных молекул состоит в регуляции размера и специфичности пептидов путем приведения их в "соответствие" со связывающими сайтами молекул МНС класса I [32].

В отличие от молекулы класса I цепи молекулы МНС класса II синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, откуда они транспортируются в эндоцитарный компартмент, где они или встречаются и затем связываются с пептидом, или же. После связи с пептидом, заменяющим инвариантную цепь, молекулы МНС класса II переходят на клеточную мембрану. Вытеснение пептидом инвариантной цепи молекул HLA класса II обеспечивают белки, кодируемые также системой HLA и названные HLA-DM. Эти белки катализируют замену "временного" пептида инвариантной цепи на специфический пептид. Роль антигенов HLA-DM является решающей в презентации экзогенных пептидов молекулами класса II.

7.2 Ir-гены (гены иммунного ответа)

 

Выявление генов иммунного  ответа (Ir-генов) определило необходимость  локализации этих генов в геноме животных. В опытах с конгенными , отличающимися только по гаплотипу  комплекса Н-2 линиями мышей была обнаружена сцепленность Ir-генов с МНС [33]. Использование значительного количества конгенных линий и большого набора антигенов узкой специфичности выявило индивидуальную, зависимую от гаплотипа, реакцию на тот или иной антиген. Один и тот же антиген вызывал иммунный ответ разной силы у отличающихся по гаплотипу конгенных линий и, наоборот, мыши одной и той же конгенной линии формировали ответ разной силы в зависимости от предложенного. Факт сцепления Ir-генов с МНС требовал установления конкретного места локализации этих генов. Конгенно-рекомбинантные линии мышей дают такую возможность, и принципиальные подходы к выяснению этого вопроса лучше всего проиллюстрировать на конкретном примере.

Была проведена первая серия опытов, в ней использовались линии мышей с гаплотипом H-2a и с гаплотипом H-2q. И в результате было показано, что локус Н-2К не принимает участия в контроле силы иммунного ответа.

Во второй серии опытов проведены исследования с мышами, имеющими гаплотип H-2a и мышами с H-2b. Поскольку локус Н-2К не участвует в контроле силы иммунного ответа, следует заключить, что Ir-ген для использованного антигена сцеплен с IА -локусом. Этот локус ответственен за синтез Ia-антигенов (молекул II класса MHC) мыши . Никаких других продуктов, контролируемых данным локусом, до сих пор не обнаружено. Из этих фактов сделано предположение, что фенотипическим продуктом Ir-генов являются молекулы II класса MHC.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

 

Знание особенностей и механизмов ИО при вирусном, бактериальном, грибковом или протозойном инфицировании, генетических особенностей состояния макроорганизма (HLA система, Ir- гены) позволяет успешно решать вопросы борьбы с патогенными микроорганизмами.

Проведенный анализ литературных данных показал, что вариабельность ИО при вирусной инфекции связана в первую очередь со способностью ИА нарушать экспрессию молекул МНС и направлять ИО в сторону гуморальных реакций. Альтернативами эффективному и протективному цитотоксическому противовирусному ИО являются варианты полного и частичного переключения ответа на CD4+лимфоциты или антигеннеспецифические механизмы. Кроме того, существует возможность вовлечения в ИО различных клонов СD8+-клеток.  При бактериальной инфекции вариабельность ИО вытекает из разнообразия бактериальных антигенов и путей их презентации. При этом для одной и той же бактерии существует принципиальная возможность презентации различных ее антигенов с вовлечением в дальнейшем различных иммунных механизмов. В элиминации грибов могут принимать участие фагоциты, Т-клетки, НК-лимфоциты. В фагоцитозе основную роль играют полиморфноядерные клетки. А уничтожение простейших происходит в результате прямого цитотоксического действия Т-лимфоцитов и под действием веществ, которые выделяют активизированные макрофаги.

В случае инфекции любой  этиологии можно говорить о существовании  тонкой грани между компенсацией недействующего звена ИО альтернативными  механизмами, еще обеспечивающей его  эффективность, и полностью измененным вариантом ИО, ведущим к развитию иммунопатологии.

Определение механизмов этой границы имеет важное прогностическое значение.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список использованных источников

 

 

1. Баевский, P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии / P.M. Баевский. – М.: Медицина, 1979. – 295 с.
2. Бармин, Ю.Я. Особенности организации социально-гигиенического мониторинга в условиях крупного промышленного центра / Ю.Я. Бармин, С.А. Чеботарькова // Гигиена и санитария. – 2004. – № 5. – С. 43–45.
3. Мамчик, Н.П.  Биологический мониторинг составная часть социально-гигиенического мониторинга / Н.П. Мамчик [и др.] // Гигиена и санитария. – 2004. – № 5. – С. 34–35.
4. Гордеева, Л.А. Влияние ненаследуемых родительских HLA DR на формирование иммунного ответа к основным вакцинным антигенам у детей раннего возраста / Л. A. Гордеева [и др.]  // Педиатрия. – 2005. – №1.  – С. 41–45 .
5. Дмитриев, Д.А. Современные методы изучения влияния окружающей среды на иммунную систему / Д.А. Дмитриев, Е.Г. Румянцева // Гигиена и санитария. – 2002. – №3. – С. 68–71.
6. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. – М.: Медицина, 1999. – 608 с.
7. Bottley, G. High-risk human papillomavirus E7 expression reduces cell-surface MHC class I molecules and increases susceptibility to natural killer cells / G. Bottley, [ at al.] // Oncojene.  – 2007. – [ahead of print]
8. Brennan, P.A. Mammalian social odours: attraction and individual recognition / P.A. Brennan, M.M. Kendrick // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. – 2006. – Vol. 361, № 1476. – P. 2061–78
9. Игнатов, П.Е. Особенности иммунного ответа при вирусных болезнях / П.Е. Игнатов Иммунитет и инфекция. – Москва: Время, 2002. – 352 с.
10. Ершов, Ф.И  Интерфероны и их индукторы/ Ф.И. Ершов – М.: Медицина, 2005. – 356с
11. Шабашова, Н.В. Лекции по клинической иммунологии / Н.В Шабашова – Санкт-Петербург: Фолиант. – 2002. – 128 с.
12. Бурместер, Г.Р. Наглядная иммунология / Г.Р. Бурместер [и др.]. – 2-е изд. –  Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний. – 2007. – 320 с.
13. Земсков, А.М.  Клиническая иммунология/В.М. Земсков [и др.] //  – «Гэотар-Медиа»,-2005.-319с.
14. Борисов, Л.Б. Медицинская Микробиология, вирусология, иммунология / Л.Б. Борисов – Москва: ООО МИА, 2002. – 736 с.
15. Лесков, В. П. Клиническая иммунология для врачей / В.П. Лесков [и др.]; под общ. ред. В.П. Лескова. – Москва: Медецина, 1997. – 124 с.
16. Киселев, О.И  Индукция интерферонов: новые подходы к созданию функциональных индукторов /О.И. Киселев, Б.И. Ткаченко [и др.] // В кн. «Фундаментальные направления молекулярной медицины». – 2005. – С. 269–327
17. Кудрявцев,  И.В. Эволюция каскада комплемента: ранние этапы. Цитокины и воспаление / И.В. Кудрявцев, А.В. Полевщиков// – 2005.-Т4.,-№1. – С 11–21
18. Сологуб, Т.В. Иммунный ответ при вирусных инфекциях / T.В. Сологуб [и др.] // Успехи современного естествознания. – 2009. – № 12 – С. 29-33
19. Новиков, Д.К. Медицинская иммунология /Д.К. Новиков – 2005.-301с
20. Liszewski, M. Control of the complement system / M. Liszewski, T. Ferris, D. Lublin // J. Adv Immunol. – 2004. – Vol. 61. – P. 201-83
21. Rus, H.  The role of the complement system in innate immunity / H. Rus, C. Cudrici, F. Niculescu // Immunol Res. – Vol. 33 № 2. – P. 103-12
22. Langermans, J. Antimicrobial functions of mononuclear phagocytes / J. Langermans, W. Hazenbos, R. van Furth  // J. Immunol Methods. – 1994. – Vol. 174, № 1-2. – P. 185-94
23. Guermonprez, P. Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells / P. Guermonprez, J. Valladeau, L. Zitvogel, C. Théry // Annu Rev Immunol. – 2002. – Vol. 20. – P. 621-67
24. Семешко, Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения хронического гепатита С / Т.А. Семешко  – 2005. – Стр.19-29.
25. Симбирцев, А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета / А.С.  Симбирцев – Иммунология. – 2005. – С.368–376.
26. Титов, Л.П. Система комплемента: структура и иммунобиологическая роль / Л.П. Титов- Весцi НАН Беларусi. Сер. Мед.-бiял. навук. – 2006. –№ 2. – С. 30–42
27. Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа // интегральная медицина XXI [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.it-med.ru/library/n/immune_answer.htm . – Дата доступа: 16.04.2012
28. Mooijaart, S.P. Complement Factor H polymorphism Y402H associates with inflammation, visual acuity, and cardiovascular mortality in the elderly population at large / S.P. Mooijart, K.M. Koeijvoets, E.J. Sijbrands // Exp Gerontol. – 2007. – Vol. 42, № 11. – P. 1116-22
29. Bolger, M.S. Complement Levels and Activity in the Normal and LPS-Injured Lung / M.S. Bolger, D.S. Ross, H. Jiang // Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. – 2006. – Vol. 292, № 3. – P. 748–759
30. Datta, P.K. HIV and Complement: Hijacking an immune defence / P.K. Datta, J. Rappaport / Biomed and Pharmacother. – 2006. – Vol. 60, № 9. –P. 561-568
31. Ellis, T.N. Interferon-gamma activation of polymorphonuclear neutrophil function /T.N. Ellis, B.L. Beaman // Immunology. – 2004. – Vol. 112. –P. 2–12
32. Гуморальные иммунные реакции при вирусемии // Медицинская микробиология [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://meduniver.com/Medical/Microbiology/263.html. – Дата доступа: 17.04.2012
33. Противоинфекционный иммунитет // Иммунинфо [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://immuninfo.ru/immunologiya/protivoinfekcionnyj-immunitet/ – Дата доступа: 18.04.2012