Исследования и методологические подходы создания современных фармацевтических предприятий РФ

      доля лекарственных средств идущих на экспорт – 30%.

             Глава 2. Теоретические основы создания лекарственного средства

В соответствии с Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» обеспечение безопасности ЛС в течение жизненного цикла лекарственного средства является общей задачей не только врачей и регулирующих органов, но в первую очередь разработчиков и производителей лекарств. Передача знаний с предыдущего этапа жизненного цикла лекарственного средства на последующий требует комплексного подхода с целью сохранения знаний о продукте, способах его получения и методах контроля.

Жизненный цикл продукта включает следующие виды деятельности для новых и существующих лекарственных средств (рис 7):

•          Фундаментальные и поисковые исследования.

•          Фармацевтическая разработка.

•          Опытно-промышленная проверка, масштабирование и перенос технологии.

•          Промышленное (серийное) производство.

•          Продажа  и применение препарата.

•          Фармаконадзор.

•          Прекращение выпуска продукта.

Рис.7. Этапы жизненного цикла лекарственного препарата

Фармацевтическая разработка включает в себя: определение параметров качества целевого продукта (лекарственной субстанции и лекарственного препарата); идентификацию критических свойств препарата;  контроль влияния вспомогательных веществ; разработку системы доставки/введения; разработку и масштабирование технологического процесса (идентификацию и оценку рисков, свойств материалов и параметров процесса, которые могут иметь влияние на критические свойства продукта; использование понимания продукта и процесса в комбинации с управлением рисками качества); разработку аналитических методов.

С целью дизайна лекарственной формы, ее состава и технологии производства нами проведены информационно-аналитические исследования по анализу патентов, заявок и научной литературы с целью получения данных, подтверждающих, что выбранная  лекарственная форма и предложенная пропись подходят для предназначенного использования. На этих этапах должны быть определенны те аспекты лекарственных субстанций, вспомогательных веществ,  упаковочно-укупорочной системы и производственных процессов, которые являются критическими для качества продукта.

Для оценки потенциального влияния физико-химических свойств лекарственной субстанции на действие препарата должны быть идентифицированы и обсуждены физико-химические и биологические свойства лекарственной субстанции, могущие повлиять на действие продукта и его технологичность, в т.ч. специально заложенные в проект. Примерами могут служить: растворимость, содержание влаги, размер частиц,  свойства кристаллов, полиморфизм, хиральность (оптическая активность), константа диссоциации, вероятность образования комплексов, способность проникать сквозь биологические мембраны, удельная поверхность, сыпучесть, насыпной вес и др. Эти свойства могут быть взаимосвязаны, по этой причине может потребоваться их совместное рассмотрение.

Выбираемые вспомогательные вещества, их концентрация, характеристики, могущие влиять на действие лекарственного продукта (например, стабильность, биодоступность) или технологичность, должны обсуждаться в плане функций каждого вспомогательного вещества. Это должно касаться всех веществ, используемых в изготовлении лекарственного продукта, вне зависимости от того, появятся они или нет в готовом продукте (например, технологические добавки). Должна быть установлена совместимость вспомогательных веществ с другими наполнителями, где это возможно (например, комбинация консервантов в системе двойной консервации). Должна также быть продемонстрирована способность вспомогательных веществ (например, антиоксидантов, веществ увеличивающих всасывание, способствующих распадаемости, контролирующих высвобождение) обеспечить их предназначенные функциональные возможности, и действовать в течение всего предполагаемого срока годности продукта.

С целью дизайна лекарственных форм, показано, что готовые лекарственные формы могут характеризоваться различным профилем высвобождения: быстрым высвобождением, отсроченным, пролонгированным контролируемым высвобождением, а также высвобождением в определённом участке организма. Комбинированные композиты могут сочетать различные профили высвобождения. Также рассмотрены микробиологические свойства лекарственного продукта, выбор и эффективность систем консервантов в продуктах содержащих антимикробный агент.

Необходимо учитывать основания для выбора упаковочно-укупорочной системы готового продукта. Должно быть уделено внимание намечаемому использованию препарата и пригодности соответствующей упаковки для хранения и транспортировки, включая, при необходимости, хранение и транспортную упаковку для нерасфасованного препарата (балк-продукта).

Целью деятельности по переносу технологии является передача знаний о продукте и процессе между стадией разработки и стадией производства, а также внутри или между производственными участками. Эти знания образуют основу технологического процесса, стратегии управления и контроля, подходов к анализу рисков, валидации процесса и аналитических методик.

Выявление в результате фармаконадрзора отрицательных показателей по препарату обязывает производителя  препарата вернуться на стадию фармацевтической разработки.

Глава 3. Обеспечение качества в производстве лекарственных средств

Сопоставление требований и условий при лицензировании производства лекарственных средств России с разделами Правил GMP ЕС, FDA, PIC/S, а также с примерами законодательных и нормативных актов регулирующих эти требования и условия показало, что требования и условия при лицензировании производства лекарственных средств, и каждый из разделов Правил GMP, опираются на соответствующие национальные законодательные и нормативные требования.

Каждое фармпроизводство имеет свои отличительные особенности. Это связано с выпускаемой номенклатурой лекарственных препаратов, особенностью проекта производства, Устава предприятия, его структуры, специфических особенностей выпускаемой продукции. Нами предложена концепция системы обеспечения качества фармацевтического предприятия, которая полностью соответствует правовому полю производства лекарственных средств Российской Федерации.

Фармацевтическое предприятие должно иметь 10 основных стандартов предприятия, соответствующих всем разделам GMP: управление качеством, персонал,  помещения и оборудование, документация, производство,  контроль качества, контракты на производство продукции и выполнение анализов, рекламации и отзыв продукции, валидация, самоинспекция.

Особенности производства различных лекарственных средств содержатся в специфических требованиях Правил GMP и должны учитываться в основных стандартах предприятия. На базе 10 основных стандартов фармпредприятия пишутся положения о структурных подразделениях, которые в свою очередь дают материал для написания должностных инструкций, а технологический регламент – рабочих инструкций и методик анализов. Все это позволяет написать Досье предприятия, необходимое для лицензирования, формат которого предложен в результате проведенных исследований.

Производство и применение лекарственных препаратов, включая их компоненты, всегда влечет за собой некоторый риск. Сегодня есть примеры применения управления рисками качества в фармацевтической промышленности, однако они достаточно ограничены и не отражают полноту  сферы применения, которую может предложить управление рисками.

В результате выполненного анализа имеющихся данных нами предложена методика анализа рисков с использованием системы критических контрольных точек при анализе опасного фактора, которая должна разрабатываться с учетом следующих основных положений:

1.      Проведение анализа потенциальных опасных факторов – определение опасных факторов, связанных с производством лекарственных средств начиная с получения сырья и материалов, заканчивая выдачей разрешения на их реализацию.

2.      Определение критических контрольных точек (ККТ) – определение точек, процедур или производственных стадий, которые должны контролироваться для устранения опасного фактора или снижения его до приемлемого уровня.

3.      Определение величин критических параметров – установление критических пределов, которые бы гарантировали, что ККТ находятся под контролем.

4.      Создание системы мониторинга контроля ККТ – проверка ККТ с помощью запланированных тестов или наблюдений.

5.      Меры устранения недостатков. Создание программы корректирующих действий.

6.      Установка процедур для проверки (валидации) системы оценки опасных факторов для подтверждения ее эффективности.

7.      Ведение учета всех процедур и записей, связанных с ККТ.

Данная методика позволяет выявить критические стадии для проведения валидации технологического процесса и аналитических методик (рис. 8).

Рис. 8.  Алгоритм системы анализа рисков производства лекарственного средства

Нами была проведена работа по унификации основных валидационных документов: плана валидации, валидационных протоколов и отчета о проведении валидации с целью создания таких форм документов, применение которых будет экономически эффективно, повысит скорость проведения валидационных работ и упростит саму процедуру валидации.

Разработанный методический подход и унифицированные формы валидационных документов опубликованы в виде монографии и в настоящее время широко используются специалистами фармацевтической промышленности.

Глава 4. Разработка технологии производства лекарственных средств.

Производство лекарственных средств зависит от наличия достаточного объема знаний, получаемых на  каждом из этапов жизненного цикла лекарственного средства, что позволяет организовать выпуск лекарственных средств в соответствии с требованиями законодательных и нормативных актов, правил GMP и в полном соответствии с материалами регистрационного досье. Предложенный и апробированный нами на различных производствах методологический подход, разработан в связи с необходимостью дальнейшего инновационного устойчивого развития фармацевтической промышленности.

Методологический подход применим к переносу знаний и опыта и  предназначен для применения, начиная со стадии поисковых исследований, фармацевтической разработки и до стадии (и включая ее) промышленного производства продукта. Он направлен на предоставление требований и рассмотрения важных действий и документации, необходимых для перемещения продукта, процесса или метода с одной площадки на другую. Этот подход одинаково применим и к производству лекарственных препаратов, полученных как  биотехнологическим (лактоферрин, инсулин, биомасса бифидобактерий), так и синтетическим способом (растворы для инфузий), а также  для препаратов из природного сырья (растительное сырье, медицинские пиявки, медицинский газ).

Программой Союзного государства «БелРосТрансген» в качестве первого разрабатываемого лекарственного белка из животных-продуцентов был определен лактоферрин человека.  Программа развивает новое направление в мировой науке по созданию современных лекарственных средств, которые, с одной стороны, высокоэффективны, а с другой - безопасны. В основе этих препаратов лежит человеческий лактоферрин - белок, предназначенный самой природой для адаптации людей к существованию на Земле. Специалистами Института биологии гена РАН созданы козы-продуценты человеческого лактоферрина.

Для создания готовых форм на основе лакторферрина выполнен анализ научных исследований, касающихся использования лактоферрина. Научный и технологический фундамент, заложенный при фармацевтической разработке препаратов на основе лактоферрина человека позволит организовать  получение биологически активных лекарственных белков человека, которое мировые ученые относят к числу наиболее перспективных технологий ХХI века.