Конспекты лекций по "Микробиологии"

Вопрос 20. Лекарственная устойчивость

1.  Понятие лекарственной устойчивости

2.  Биохимическая основа резистентности

3.  Борьба с лекарственной устойчивостью

1. Осложнение химиотерапии со стороны микроорганизмов проявляется развитием лекарственной устойчивости.

В настоящее время  лекарственная устойчивость микроорганизмов — возбудителей различных заболеваний — не только чисто микробиологическая, но и огромная государственная проблема (например, смертность детей от стафилококкового сепсиса находится в настоящее время примерно на том же высоком уровне, что и до появления антибиотиков). Это связано с тем, что среди стафилококков — возбудителей различных гнойно-воспалительных заболеваний — довольно часто выделяются штаммы, одновременно устойчивые ко многим препаратам (5—10 и более).

Среди микроорганизмов  — возбудителей острых кишечных инфекций до 80% выделяемых возбудителей дизентерии устойчивы ко многим используемым антибиотикам.

В основе развития лекарственной устойчивости к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам лежат мутации хромосомных генов или приобретение плазмид лекарственной устойчивости.

Существуют роды и  семейства микроорганизмов, природно-устойчивыё к отдельным антибиотикам; в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Для рода ацинетобактер, например, устойчивость к пенициллину является таксономическим признаком. Полирезистентны к антибиотикам и многие представители псевдомонад, неклостридиальных анаэробов и другие микроорганизмы.

Такие бактерии являются природными банками (хранилищами) генов лекарственной устойчивости.

Как известно, мутации, в  том числе по признаку лекарственной устойчивости, спонтанны и возникают всегда. В период массового применения антибиотиков в медицине, ветеринарии и растениеводстве микроорганизмы практически живут в среде, содержащей антибиотики, которые становятся селективным фактором, способствующим отбору устойчивых мутантов, получающим определенные преимущества.

Плазмидная  устойчивость приобретается микробными клетками в результате процессов генетического обмена. Сравнительно высокая частота передачи R-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции, а селективное давление антибиотиков — отбор и закрепление их в биоценозах.

Плазмидная устойчивость может быть множественной, т. е. к  нескольким лекарственным препаратам, и при этом достигать достаточно высокого уровня.

2. Биохимическую основу резистентности обеспечивают разные механизмы:

• энзиматическая инактивация антибиотиков — осуществляется с помощью синтезируемых бактериями ферментов, разрушающих активную часть антибиотиков. Одним из таких широко известных ферментов является бета-лактамаза, обеспечивающая устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. Другие ферменты способны не расщеплять, а модифицировать активную часть молекулы антибиотиков, как это имеет место при энзиматической инактивации аминогли-козидов и левомицетина;

•  изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки. Этот механизм лежит в основе устойчивости к тетрациклину,

•  изменение структуры компонентов микробной клетки, например изменение структуры бактериальных рибосом, сопровождается повышением устойчивости к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК-синтетаз - к рифампицину.

У бактерий одного и того же вида могут реализовываться несколько механизмов резистентности.

В то же время развитие того или другого типа резистентности определяется не только свойствами бактерий, но и химической структурой антибиотика.

Так, цефалоспорины 1-го поколения  устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз, но разрушаются бета-лактамазами грамот-(рицательных микроорганизмов, тогда как цефалоспорины 4-го поколения и имипинемы высокоустойчивы к действию бета-лактамаз и 1грамположительных, и грамотрицательных микроорганизмов.

3. Для борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. для преодоления резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам, cyществует несколько путей:

•  в первую очередь  — соблюдение принципов рациональной химиотерапии;

•  создание новых химиотерапевтических средств,  отличающихся механизмом антимикробного действия (например созданная в последнее время группа химиопрепаратов — фторхинолоны) и мишенями;

•  постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков);

•  комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков совместно с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).

Принципы  рациональной химиотерапии, к сожалению, очень часто не соблюдаются, хотя достаточно просты и состоят в следующем:

•  химиотерапия должна назначаться строго по показаниям (т. е. только в тех случаях, когда без нее нельзя обойтись) и с учетом противопоказаний (например повышенной чувствительности или аллергической реакции к препаратам той или иной группы).  Выбор препарата для химиотерапии  может проводиться в различных вариантах;

•  при этиологически  расшифрованных заболеваниях выбор  препарата должен определяться с учетом чувствительности возбудителя  (антибиотикограмма),   выделенного от данного   конкретного больного в результате бактериологического исследования;

•  при выделении  возбудителя без определения  его чувствительности к химиопрепаратам или при эмпирической инициальной химиотерапии    заболевания   с    неидентифицированным,    но предполагаемым возбудителем выбор препарата для химиотерапии должен основываться на показателях антибиотикочув-ствительности соответствующих микроорганизмов — наиболее вероятных возбудителей данной нозологической формы заболевания по данным литературы или при ориентации на данные о региональной чувствительности тех или иных инфекционных агентов — возбудителей данного заболевания;

•  лечение должно проводиться строго по схеме, рекомендованной для выбранного химиопрепарата (способ и кратность введения препарата, длительность лечения), а также с учетом коэффициента увеличения концентрации препарата в целях создания эффективных концентраций препарата непосредственно в органах и тканях (примерно 4 МПК — минимальная подавляющая концентрация, определенная методом серийных разведений);

•  длительность приема химиопрепаратов должна составлять, как минимум, 4—5 дней в целях профилактики формирования устойчивости возбудителя к данному препарату, а также формирования бактерионосительства (при дерматомикозе, кандидозе и трихомониазе влагалища с целью предупреждения рецидивов лечение продолжают в течение 2—4 недель после исчезновения симптомов заболевания);

•  химиотерапию   желательно   дополнить   применением   средств, способствующих повышению активности защитных механизмов макроорганизма — принцип иммунохимиотерапии;

•  весьма эффективны при проведении химиотерапии комбинации препаратов с различными механизмами и спектром действия (в настоящее время в гинекологической практике в России широко используется для местного лечения вагинитов неясной этиологии препарат полижинакс, представляющий собой комбинацию неомицина, полимиксина и нистатина);

•  при эмпирической терапии, т. е. при неизвестной чувствительности  возбудителей,  желательно  комбинировать препараты с взаимодополняющим спектром действия — для расширения спектра действия фторхинолонов на анаэробы и простейшие во многих случаях рекомендуется их комбинация с метронидазо-лом (трихополом), обладающим бактерицидным действием по отношению к этим микроорганизмам.

При комбинированном применении препаратов необходимо учитывать несколько факторов:

•  лекарственную совместимость предполагаемых к совместному использованию химиопрепаратов.  Например,  совместное назначение тетрациклинов с пенициллинами противопоказано, так как тетрациклины уменьшают бактерицидное действие пе-нициллинов;

•  возможность того, что препараты, содержащие одно и то же вещество в качестве активного действующего начала, могут носить различные торговые названия, так как выпускаются разными фирмами, и могут быть дженериками (препаратами, производимыми по лицензии с оригинала) одного и того же химиопрепарата. Например, комбинированный препарат из сульфаниламидов и триметоприма — котримоксазол — в странах СНГ больше известен как бисептол или бактрим; а один из фторхинолонов — ципрофлоксацин — известен в СНГ и широко применяется в практике как ципробай, цифран, квинтор, неоф-локсацин;

•  комбинированное  применение антибиотиков повышает риск развития дисбаланса нормальной микрофлоры.

Вопрос 21. Инфекционное заболевание

/. Понятия инфекции и инфекционного заболевания

2. Клинические стадии инфекционного  заболевания

1. <span class="dash041e_0431_044b_0447_043d_044b_0439__Char" style="